NCB | 发现在肿瘤中STING能靶向HK2限制肿瘤有氧糖

逃避抗肿瘤免疫是癌症的一个标志。STING是一种公认的先天免疫信号转接器，通过协调骨髓细胞的先天感知和适应性免疫监视，在增强抗肿瘤免疫中起着关键作用。STING在多种人类恶性肿瘤中明显沉默，并作为细胞内在肿瘤抑制因子。STING如何发挥内在的抗肿瘤活性尚不清楚。

2023年7月13日，武汉大学张军杰及舒红兵等团队合作在Nature Cell Biology 在线发表了题为“STING is a cell-intrinsic metabolic checkpoint restricting aerobic glycolysis by targeting HK2”的研究论文，该研究报道STING限制有氧糖酵解独立于其先天免疫功能。

该研究发现在机制上，STING以己糖激酶II (HK2)为靶点，阻断其己糖激酶活性。因此，STING抑制HK2抑制肿瘤有氧糖酵解，促进体内抗肿瘤免疫。研究结果显示，在人类结直肠癌样本中，乳酸可以作为有氧糖酵解的替代物，与STING表达水平和抗肿瘤免疫呈负相关。总之，该研究揭示了STING作为细胞内在代谢检查点的功能，限制有氧糖酵解以促进抗肿瘤免疫。这些发现对于开发基于STING的治疗方式来改善抗肿瘤免疫治疗具有重要意义。

抗原呈递细胞中的STING在协调先天免疫感知和随后的抗肿瘤适应性免疫监视激活中起重要作用。在感知双链DNA (dsDNA)后，DNA传感器环GMP-AMP合成酶(cGAS)产生cGAMP, cGAMP结合并激活内质网(ER)定位的跨膜衔接蛋白STING(由STING1编码，也称为MITA)。STING招募并激活tank结合激酶1 (TBK1)，进而磷酸化并激活干扰素调节因子3 (IRF3)，从而驱动I型干扰素(ifn)和趋化因子的表达。STING依赖的先天免疫感知通路是启动T细胞依赖的抗肿瘤免疫应答所必需的。然而，人们对STING细胞内在作用的理解仍然非常有限。越来越多的证据表明，STING具有细胞内在的肿瘤抑制活性。由于基因组不稳定或线粒体功能障碍，癌细胞含有胞质dsDNA，如果不加以控制，将导致STING介导的抗肿瘤免疫和肿瘤排斥反应的激活。为了解决这个问题，STING在各种癌症类型中被表观遗传沉默。因此，人们努力恢复STING表达以改善癌症治疗。目前的主题是肿瘤细胞中STING修复产生的I型IFN反应促进了抗原提呈细胞和抗肿瘤T细胞反应的激活。换句话说，STING的先天免疫感知活性仍然被认为是其抗肿瘤活性的核心。然而，STING是否以及如何发挥独立于其先天免疫功能的细胞内在抗肿瘤活性尚不清楚。有氧糖酵解增加，或称Warburg效应，是癌症的另一个标志。癌细胞通过有氧糖酵解促进恶性细胞增殖。此外，肿瘤有氧糖酵解产生了一个不利的肿瘤微环境，导致抗肿瘤免疫受损。局部营养物质的消耗抑制了抗肿瘤T细胞的增殖和激活，而废物(例如乳酸盐)的积累加强了免疫抑制环境。然而，肿瘤细胞内固有的STING是否以及如何塑造有氧糖酵解来调节抗肿瘤免疫尚不清楚。

人类结直肠癌中乳酸水平与STING表达和抗肿瘤免疫负相关，天然存在的STING(P2S) SNV失去了限制HK2和糖酵解的能力（图源自Nature Cell Biology ）

该研究发现STING抑制有氧糖酵解独立于其先天免疫功能。STING靶向糖酵解中的限速酶HK2，以限制有氧糖酵解并促进抗肿瘤免疫。人类结直肠癌中乳酸的产生与STING表达和抗肿瘤免疫负相关。自然发生的STING(P2S)突变体失去了靶向HK2和限制糖酵解的能力。总之，这些发现揭示了STING在细胞代谢调节中的细胞内在作用，并建立了STING糖酵解调节和肿瘤抑制活性之间的关键联系。