ORR达42%！德曲妥珠单抗二线治疗HER2+G/GEJ腺癌

根据近期发表在柳叶刀上的2期DESTINY-Gastric02试验（NCT04014075）的初步和更新分析结果，靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗对在曲妥珠单抗治疗期间或之后疾病进展的HER2阳性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者产生了具有临床意义的疗效。这些结果支持使用德曲妥珠单抗作为HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患者的二线治疗。

研究背景

大约 15-20% 的晚期胃癌和胃食管交界癌存在HER2过表达。在DESTINY-Gastric01研究中，靶向HER2抗体药物偶联物德曲妥珠单抗与化疗相比，改善了日本和韩国的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌患者的反应和客观缓解率，这些患者在二线治疗后疾病进展，且先前的治疗包含曲妥珠单抗。

德曲妥珠单抗此前于 2021 年 1 月 25 日获得FDA批准，用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗方案治疗的局部晚期或转移性 HER2 阳性胃癌或GEJ癌成年患者。该适应证得到了 2 期DESTINY-Gastric01试验（NCT03329690）的结果的支持，该试验表明，接受德曲妥珠单抗的患者（n = 126）的确认ORR达到 40.5% （95% CI, 31.8%-49.6%），而接受伊立替康或紫杉醇治疗的患者确认ORR为 11.3%（95% CI，4.7%-21.9%）（n = 62；P < .0001）。此外，中位总生存期（OS）分别为：德曲妥珠单抗组 12.5 个月（95% CI，9.6-14.3）和化疗组 8.4 个月（95% CI，6.9-10.7）（HR，0.59；95% CI，0.39-0.88；P = .0097）。

FDA批准德曲妥珠单抗用于经曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃/胃食管交界处腺癌成人患者

本文报告了单臂 2 期DESTINY-Gastric02研究的初步和更新分析，该试验旨在确认在美国和欧洲患者中应用德曲妥珠单抗的疗效。

研究方法

研究设计

DESTINY-Gastric02 是一项针对来自美国和欧洲（比利时、西班牙、意大利和英国）24 个研究中心的成年患者的单臂 2 期研究。符合条件的患者年龄至少 18 岁，ECOG体力状态评分为 0 或 1，病理确诊为不可切除或转移性胃癌或胃食管交界腺癌，在含曲妥珠单抗方案一线治疗期间或之后病情进展，至少有一个可测量的病灶（RECIST v1.1标准），并且在进展后的活检中确认HER2阳性。患者每 3 周静脉注射 6.4 mg/kg德曲妥珠单抗 ，直至疾病进展、患者停药、医生决定或死亡。主要终点是独立审查中心认证的客观缓解率。主要终点和安全性在完整分析组（即接受至少一剂研究药物的参与者）中进行评估。本文报告了这项研究的主要分析（数据截止日期为 2021 年 4 月 9 日）和更新分析（数据截止日期为 2021 年 11 月 8 日）。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT04014075，目前正在进行中。

研究结果

2019 年 11 月 26 日至 2020 年 12 月 2 日期间，对 89 名患者进行了筛查，79 名患者入组并随后接受德曲妥珠单抗治疗。入组患者中位年龄 60.7 岁（IQR 52.0–68.3），其中 57 人（72%）为男性，22 人（28%）为女性；69 人（87%）为白人，4 人（5%）为亚洲人，1 人（1%）为黑人或非裔美国人，1 人（1%）为夏威夷原住民或太平洋岛民，1 名种族未知，3 名（4%）是其他种族。

基线数据

经独立审查中心评估，在主要分析中（中位随访时间 5.9 个月 [IQR 4.6–8.6 个月]），30 名患者（38% [95% CI 27.3–49.6]）取得了确认的客观缓解，包括 3 名（4%）完全缓解和 27 名（34%）部分缓解。截至数据更新时（中位随访 10.2 个月 [IQR 5.6–12.9]），根据独立中心的评估，79 例患者中有 33 例患者（42% [95% CI 30.8–53.4]）报告了确认的客观缓解，其中包括 4 例（5%）完全缓解和 29 例（37%）部分缓解。其它结果显示，中位PFS为 5.5 个月（95% CI，4.2-7.2），中位OS为 12.1 个月（95% CI，8.6-不可估计 [NE]），中位DOR为 8.1个月（95% CI，4.1-NE）。数据更新时，中位PFS为 5.6 个月（95% CI，4.2-8.3），中位OS为 12.1 个月（95% CI，9.4-15.4），中位DOR为 8.1 个月（95% CI，5.9-NE）。

更新后的疗效数据

就安全性而言，后期数据截止时的中位治疗持续时间为 4.3 个月（范围 2.7-10.1 个月）。所有患者均出现治疗相关不良反应（TEAE），其中 56% 的患者出现 3 级或更高严重程度的TEAE，42% 的患者出现严重AE。大多数患者（95%）报告了与药物相关的 TEAE，其中 30% 为 3 级或以上，13% 为严重。最常见的 1 级或 2 级TEAE包括恶心（59%）、呕吐（42%）、疲劳（38%）和腹泻（35%）。常见的 3 级TEAE包括贫血 （14%）、恶心（8%）和白细胞计数减少（6%）。4 级事件包括中性粒细胞计数减少 （5%）、肺炎（3%）、细菌性败血症（1%）、间质性肺疾病（ILD；1%）、发热性中性粒细胞减少症（1%）和低钾血症（1%）。

研究中最常见（≥10%）的治疗相关不良反应

有 11 个 5 级不良事件：疾病进展（n = 2）、COVID-19（n = 2）、恶性肿瘤进展（n = 2）、肺炎（n = 1）、ILD（n = 1）、癌性淋巴管炎（n = 1）、脑血管意外（n = 1）和肠梗阻（n = 1）。根据研究者审查，有两例死亡是因与德曲妥珠单抗治疗相关ILD/肺炎有关。

ENHERTU报告的ILD和肺炎，包括 5 级病例

15 名患者因TEAE停止治疗，其中 10 名患者被认为与药物相关。22% 的患者因TEAE导致剂量减少，其中 18% 与德曲妥珠单抗相关。最后，29% 的患者出现剂量中断，其中 10% 与德曲妥珠单抗相关。

结 论

研究作者指出，此研究因缺乏对照以及相对较小的研究队列而受到限制。研究人员得出的结论是：“DESTINY-Gastric02提供的数据支持德曲妥珠单抗具有临床意义的活性和可管理的安全性。因此，有令人信服的证据表明德曲妥珠单抗对来自美国或欧洲的患者来说是一种有价值的二线靶向HER2治疗选择，与DESTINY-Gastric01中三线及以后的亚洲患者结果类似。”

2023年CSCO胃癌诊疗指南中也提到了德曲妥珠单抗在HER2阳性胃/胃食管交界处腺癌中的显著疗效。

2023 CSCO胃癌诊疗指南

参考文献：

[1]Trastuzumab Deruxtecan Confers Response in HER2+ Gastric/GEJ Cancer in Updated Analysis.https://www.onclive.com/view/trastuzumab-deruxtecan-confers-response-in-her2-gastric-gej-cancer-in-updated-analysis

[2]FDA官网.

[3]Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. Published online June 14, 2023. doi:10.1016/S1470-2045(23)00215-2

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