吗啡和氢吗啡酮的效果、副作用和变异性：在人类志愿者中进行的交叉研究

翻译：中国医科大学附属第一医院麻醉科 胡月 曹学照

编辑视角 关于该主题我们已知的内容：

所有的临床医生都知道，吗啡和氢吗啡酮都是有效的阿片类镇痛药。它们的基本药代动力学也是众所周知的，而且氢吗啡酮可能具有更快的镇痛起效时间。然而，尚未就它们对除镇痛外的一系列相关 "副作用"的相对影响进行过严格的比较。    

这篇文章告诉我们哪些新知识：

这项精心进行的比较性志愿者研究检查了药物对镇痛、瞳孔直径、呼气末二氧化碳和呼吸频率影响的起效、深度和持续时间，同时测量了动脉血中阿片类药物浓度。他们表明，两种药物在镇痛和呼吸抑制之间的关系是不同的。对于任何特定程度的呼吸抑制，吗啡的镇痛效果都比较差，而且呼吸抑制的发生时间也比较晚，持续时间也比较长。因此作者建议，氢吗啡酮在临床上可能更具有优势。    

摘要

手术后急性疼痛的治疗不足是困扰大多数手术患者的问题，而且这种情况已经持续了数十年。手术后急性疼痛会引起痛苦，与手术和非手术并发症有关，严重时甚至会让患者后悔做手术。手术后急性疼痛也是术后慢性疼痛的风险因素，影响10%-80%的患者。 虽然多模式镇痛越来越常见，但阿片类药物仍然是最有效的全身镇痛剂，用于治疗中度到重度疼痛。 术后使用阿片类药物的挑战在于其副作用，从令人不悦的恶心呕吐，到可能致命的呼吸抑制。麻醉患者安全基金会（美国明尼苏达州罗切斯特）一直在警告手术后呼吸并发症的危险。减少阿片类药物毒性仍然是患者、临床医生和医院当局的重要优先事项。尽管呼吸监测已被推荐为解决方案，但这只是检测毒性的二级预防措施。更理想的选择是一级预防，即预防毒性，从而实现最佳镇痛目标，不产生不良副作用。困难的是阿片类药物药代动力学和药效动力学之间存在着巨大和不可预测的个体间和个体内变异性，这可能是阿片类药物镇痛不足和毒性的根本原因。尽管这些对观察到的临床变异的相对贡献尚不清楚。 阿片类药物的选择通常主要基于药代动力学差异，特别是药物效应消退的时间特性，而对各种阿片类药物的风险-效益差异考虑较少。对于急性疼痛的治疗，阿片类药物的选择可能更少地依赖数据。因为在美国，吗啡和氢吗啡酮可能是用于急性疼痛的最常用的两种阿片类药物，例如用于患者自控镇痛和急诊科使用，它们的药代动力学差异被认为相对较小。尽管许多临床结果研究评估了一些阿片类药物的副作用以及其他研究试图预测每个患者的呼吸抑制风险，但对吗啡和氢吗啡酮的临床药理学，包括各种临床效应及其相互关系、个体间的这些效应的变异性以及阿片类药物之间差异的深入理解仍然难以捉摸。 本研究测试了这样一个假设，即静脉注射吗啡和氢吗啡酮在药物效应、副作用以及它们的个体间变异性上存在显著差异。假设的前提是，这可能影响药物的安全性，并且基于这些因素的识别可以更理性地选择阿片类药物。该研究的具体目标是定义吗啡和氢吗啡酮的镇痛效果，瞳孔缩小和呼吸抑制的起效时间、时间过程和个体间变异性，并定义这些效应和其变异性的浓度-反应关系。

材料和方法 伦理和受试者  

在得到圣路易斯华盛顿大学伦理审查委员会（圣路易斯，密苏里州）的批准后，该研究在华盛顿大学临床研究单位进行。该研究遵循涉及人类受试者的医学研究的伦理原则（赫尔辛基宣言），并在临床试验需要注册之前进行。受试者从2008年10月到2009年8月期间被纳入并进行研究。

受试者

通过广告（机构研究网站和传单）招募，感兴趣的人员联系研究人员。符合条件的受试者必须年龄在18-40岁，体重指数在20-33kg/m2，身体状况良好，无特殊疾病，除口服避孕药外不服用任何处方或非处方药物，无药物滥用史。总共有51名健康志愿者在提供书面知情同意后被纳入研究。

临床方案  

该研究是一个单中心、双盲、随机、平衡交叉的单剂量静脉输注吗啡或氢吗啡酮的研究，就血浆浓度、对热刺激的镇痛反应、瞳孔缩小和呼吸效应进行评估。药物给药顺序由使用随机数表（奇数和偶数）的简单随机化确定，两次给药之间至少有1周的清除期。受试者空腹到达研究现场，插入用于药物给药的静脉导管和用于采血的动脉导管， 受试者接受5%葡萄糖的乳酸林格氏液的静脉输注（125ml/h）。所有受试者都使用脉搏血氧饱和度、自动血压和二氧化碳监测。 氢吗啡酮和吗啡通过静脉输注进行2小时的输注（在所有与时间相关的图表中以灰色标记）。在给予阿片类药物之前，受试者静脉输注4mg止吐药 恩丹西酮用于预防恶心呕吐。初始剂量对于两种阿片类药物都是0.1mg/kg，旨在达到大约10ng/ml的氢吗啡酮和50ng/ml的吗啡的目标血浆浓度，从而导致约5-6mm的最大瞳孔直径变化。在首次七个受试者后，显然两种阿片类药物的镇静和瞳孔效应不等，受试者和观察者的盲目性无法实现，且剂量选择不正确。基于假设的4-5倍的效力差异，剂量修正为0.05mg/kg的氢吗啡酮和0.2mg/kg的吗啡。在开始氢吗啡酮和吗啡输注后的12小时内，采集动脉血样，分离血浆并在-20℃下储存以备后续分析。在基线和首次3小时后，获得标准血气分析。药物输注结束后1小时，受试者被喂食标准早餐，并在此后可以自由进食和饮水。对于血氧饱和度低于94%的受试者，给予补充氧气。 样本量是基于以下考虑。为了估计一个结果参数，基于个体间变异性为50%和误差为15%，需要43个受试者。为了比较两个结果均值，例如同一受试者的两种不同效应的EC50或者同一受试者的两种不同药物的EC50，使用配对t检验，为了检测到25%的差异，标准差为50%，α=0.05，功效为90%，需要44个受试者

测量

在12小时内的每个时间点，按顺序进行以下测量：（1）呼吸频率，通过脉搏血氧饱和度测量的外周氧饱和度和呼气末二氧化碳浓度；（2） 使用红外线瞳孔测量仪（Neuroptics, USA）如之前所描述的那样对暗适应瞳孔直径进行了三次测量（3）抗痛性（对热痛的反应）。使用Peltier型热刺激器和应用于前臂的热电极实施了两种镇痛测量模型。首先是“极限法”（从32℃开始，每秒增加0.8℃，直到达到最大可忍受的温度，此时受试者按下按钮，热电极冷却；温度截止值为52℃）。测量进行三次，每次测量后移动热电极。记录三次温度的平均值作为结果。“斜坡和保持法”是单次应用六个不同的特定温度（41°、43°、44.8°、46.5°、48.2°和50℃，每个按随机顺序应用一次），每次测量后将探头移动到前臂的不同位置。受试者被要求在每个温度下对痛苦进行0到100的语言模拟量表评分。在入组后和第一次研究日前，对受试者进行了指导和熟悉程序。计算瞳孔缩小为基线瞳孔直径减去每个时间点的直径。所有疼痛测试、受试者评估和数据记录由受过训练的研究技术员进行，他对每个疗程中阿片类药物的身份保持盲目。 在最初的3小时内，每15分钟采集一次动脉血样本，并测量呼吸参数和瞳孔直径；接下来的2小时内，每半小时测量一次，然后每小时测量一次，直到12小时。在最初的5小时内，每半小时测量一次温度耐受性，然后每小时测量一次。在最初的3小时内，每小时还测量一次pH值，二氧化碳分压，氧分压和碳酸氢盐。

分析方法 

氢吗啡酮分析

通过固相萃取和立体选择性液相色谱-质谱法定量血浆中的氢吗啡酮。血浆样本（250 µl）用含有内标物氘代氢化吗啡（Cerilliant, USA）的水中2%（体积/体积）氢氧化铵750 µl稀释，通过固相萃取（Varian Bond-Elut Plexa, USA; 30mg）处理，用1ml水冲洗并用1ml甲醇洗脱。样本被蒸发至干燥并在100 µl移动相A中重构。使用Agilent 1100系列液相色谱仪和质谱选择性检测器进行分析，使用Zorbax XDB-C18柱，2.1×100mm x 5μm（Agilent, USA），Phenomenex（USA）防护柱AJO-4286 C18，2.0×4.0mm，和0.5-µm钢过滤器。移动相A-5mM水性甲酸与5% 1:1乙腈-甲醇溶液；移动相B-1:1乙腈-甲醇，流速0.35ml/min。梯度时间表（B%）：0-4分钟-0%；4-5分钟-梯度增加至85%；5-7分钟-85%并增加流速至7分钟的0.4ml/min；7-8分钟-梯度返回至0%和0.35ml/min流速；8-12分钟-0%。注射体积为10 µl。氢吗啡酮的大约保留时间为3.6分钟。对以下离子进行了定量分析（正电喷雾电离）：质量/电荷比286（氢吗啡酮），和m/z 292（氢吗啡酮-d6，内部标准）。使用Microsoft Excel 2003（Microsoft，美国）和SigmaPlot（Inpixon，美国）软件对校准曲线进行了拟合，使用的是倒数X回归的二次曲线。校准范围是0.2-200ng/ml，且检测限低于0.1ng/ml。在0.5、2和10ng/ml的浓度下，所有的日间变异系数均低于5%

吗啡和吗啡葡萄糖酸酯分析

如前文所述，使用AB/Sciex 4000 QTRAP（AB/Sciex，美国）分析了血浆，但吗啡和吗啡-6-葡萄糖酸酯的校准范围是0.1-100ng/ml，吗啡-3-葡萄糖酸酯的校准范围是2-400ng/ml。 血浆样本在调查结束后不久进行了批量分析。

统计分析 

受试者人口统计数据以均值±标准差（SD）的形式报告，而药代动力学和药效动力学数据以中位数和25%以及75%的四分位数的形式报告。所有变量都通过绝对和相对频率进行了分类数据的总结，如果符合正态分布的假设，则使用均值±SD进行总结；否则使用中位数和25%以及75%的四分位数进行总结。 在每个时间点，每个阿片类药物组的测量变量以及整个12小时实验的最大或最小值都进行了总结。此外，在每个时间点，为同一受试者的交叉会话计算了两种阿片类药物之间的差异，并分析了产生的差异。对于每个终点，都拟合了包括名义时间与阿片类药物的交互作用为固定效应，受试者为随机效应的线性混合效应模型，以考虑重复测量。结果以估计的边际均值和25%以及75%的四分位数呈现，除非另有说明。对所有配对对照试验进行了拟合模型的检验，以检验每个时间点阿片类药物之间的差异。使用Tukey调整法对得出的P值进行了多重检验的校正。如果P＜0.05，测试结果被报告为具有统计学意义。

使用梯形法则计算了与基线相对应的曲线下面积（AUC）值。值得注意的是，对于预期效应低于基线的（例如呼吸频率），计算的AUC更对应于“曲线上方的面积”，并且所有超过初始值返回的值都被设定为基线，对应于差异为0。个体间的变异性则使用变异系数报告。 对于最大耐受温度（“极限法”），温度是终点。对于使用离散温度的“斜坡和保持”方法，言语疼痛评分是终点，应用的温度被包含在线性混合效应模型中作为一个额外的固定效应，具有完全的交互作用。此外，数据被设想为剂量-反应（温度-疼痛评分）曲线。在每个时间点，言语模拟量表数据都被拟合到以下模型。

T是预选温度为41°、43°、44.8°、46.5°、48.2°和50℃，T50是给出语言模拟量表50时的温度，γ是一个形状因子。NONMEM（ICON Plc，Dublin，Ireland）被用来拟合数据，假设在每个时间点有不同的T50值和一个总体的γ。假设T50和γ的个体间差异遵循对数正态分布，残差误差被假设为正态分布。因为我们观察到γ的高值（约为20），所以选择了以下的替代模型（它的目标函数值低70点）。

差异的标准误差被估计为氢吗啡酮和吗啡T50值的标准误差平方和的平方根。对于T50值，我们给出均值和对应的95%置信区间，而不是四分位数，因为底层数据是基于模型拟合的。 在每个时间点，使用对数似然检验比较氢化吗啡酮和吗啡的平均模型推导的T50值，以确定相同或不同均值的模型之间的统计显著性，使用自由度为1的卡方分布的临界值。计算的P值经过Bonferroni校正以调整多重比较。 所有分析都使用统计软件R（版本4.2.1，R Core Team 2022；访问日期2022年4月13日）进行。为确定峰值效应，我们使用了Borchers的R-package pracma的时间序列峰值检测算法，该算法返回峰值时间和相应的最大效应。我们使用了R-package lme4（版本1.1.21）进行混合效应线性回归，以及R-package emmeans（版本1.4；用于估计边际均值和成对对比检验）。对于AUCs的计算，我们使用了Signorelli的R-package DescTools。

结果

人口统计数据

总共有51名健康志愿者（26名女性，25名男性，年龄28±6岁，体重73±13kg，体质指数24.7±3.4kg/m2）参加了这项研究。在最初11次研究结束中，有7名受试者接受了0.1mg/kg氢吗啡酮和0.1mg/kg吗啡（按随机顺序，4名完成了两次研究，3名只完成了一次）。显然，研究人员可以感觉到这两种阿片类药物的影响，严重不平等，并且受试者和观察者的盲性受损。因此，协议被修改，阿片类药物的剂量被改为0.05mg/kg氢吗啡酮和0.2mg/kg吗啡。报告试验结果的统一标准图表的注册情况如图1所示。补充表1 （ALN/D119）展示了药物暴露的完整范围。所有可用的样本和来自51名受试者的测量结果都进行了分析，除了由于技术问题导致的任何个体错过的血液采集，数据集都是完整的。总共有42名受试者以交叉方式接受了吗啡（0.2mg/kg）和氢吗啡酮（0.05mg/kg）。对所有完成了0.05mg/kg氢吗啡酮和0.2mg/kg吗啡疗程的受试者（n= 42，24名女性，18名男性）中进行比较统计。没有受试者出现任何与安全相关的副作用。 血浆药物浓度和临床效应的概要如图2所示。接下来将详细讨论和呈现个体曲线。

图1：试验报告综合标准图

血浆阿片类药物浓度

42位配对受试者的动脉血浆阿片类药物浓度在2小时输液结束时达到峰值。最大浓度分别为0.05mg/kg氢吗啡酮的16.9 [14.8-19.6] ng/ml和0.2mg/kg吗啡的55.8 [48.6-61.9] ng/ml（图2和图3），然后迅速下降。

图2. 阿片类药物浓度和效果的总结。

结果是42个接受0.05mg/kg氢吗啡酮（上）和0.2mg/kg吗啡（下）2小时输液（灰色条）的受试者的算术平均值，从图3、4、6、10和11的数据中重新绘制。

图3. 吗啡和氢吗啡酮的血浆浓度。

数据显示了42名受试者在交叉试验中分别接受0.2mg/kg吗啡（蓝色）和0.05mg/kg氢吗啡酮（红色）。阿片类药物以2小时输液（灰色）给药。结果显示为边际平均值和25%和75%分位数（须）。

瞳孔缩小

接受0.05mg/kg氢吗啡酮和0.2mg/kg吗啡的受试者（n=42）42次配对治疗的基线暗适应瞳孔直径分别为6.4±0.9和7.2±0.9mm。在2小时阿片类药物输液结束时，瞳孔收缩到2.1±0.7mm和4.2±1.2mm，相当于分别为4.3±0.7mm和3.0±1.2mm的瞳孔缩小（图3A）。值得注意的是，即使在阿片类药物输液停止后血浆浓度急剧下降后，瞳孔缩小仍然持续。两种药物的特定时间点的瞳孔效应从第一次测量（15分钟）开始到药物停药后3.5小时都有显著差异，输液期间差异最大（图2和图4B）。整体最大瞳孔缩小分别在氢吗啡酮后为4.6mm[4.0-5.0]和吗啡后为3.9mm [3.4-4.2]（P＜0.001），分别在输液开始后的2.3±0.7小时和3.1±0.9小时出现（P＜0.001）（图5）。基于最大瞳孔缩小的变异系数计算的瞳孔缩小的个体间变异性为氢吗啡酮和吗啡分别为17%和24%。基于最大耐受温度的瞳孔缩小的曲线下面积在氢吗啡酮后（33mm-h [26-39]）显著大于吗啡后（25mm-h [17-33]；P＜0.001，图5）。基于曲线下面积的瞳孔缩小的个体间变异性为氢吗啡酮和吗啡分别为29%和43%。接受0.05mg/kg氢吗啡酮（n=44）或0.2mg/kg吗啡（n=45）的所有受试者的瞳孔缩小结果显示在补充图2。

图4. 吗啡和氢吗啡酮对瞳孔直径的影响。接受0.2mg/kg吗啡（n=42，蓝色）和0.05mg/kg氢吗啡酮（n=42，红色）的受试者的瞳孔缩小。结果显示为边剂平均值和25%和75%分位数（须）。阿片类药物以2小时输液（灰色）给药。 (A) 每种阿片类药物的结果。 (B) 阿片类药物之间的成对差异。星号表示在Tukey调整后的线性混合效应模型中，两种阿片类药物治疗的瞳孔缩小之间的显著差异。

镇痛

使用两种不同的热痛反应模型测试了镇痛。“极限法”确定了随着温度增加的最大耐受温度，“斜坡和保持”方法评估了对六个随机应用的离散温度的口头疼痛评分的反应。 在“极限法”中，输液结束时的最大耐受温度对于接受两种阿片类药物的42名受试者来说，0.05mg/kg氢吗啡酮为49±2℃，而0.2mg/kg吗啡为48±2℃（P＜0.001，图2和图6A）。两种药物之间的最大差异出现在阿片类药物输液停止后的30分钟，但在输液期间和停止后的4小时内仍然显著（图6B）。在整个12小时的实验过程中，任何时候的最大耐受温度在氢吗啡酮后（49.6±1.5℃）大于吗啡后（48.7±1.7℃，P＜0.001），分别在输液开始后的2.0小时[2.0-2.6]和2.5小时[1.5-4.0]出现（P=0.488）（图5）。基于最大耐受温度的镇痛的个体间变异性，根据变异系数，两种阿片类药物都是3%。基于最大耐受温度的镇痛的曲线下面积，氢吗啡酮后（5.4°C-h [1.6-12.1]）显著大于吗啡后（1.8°C-h [0.0-4.4]；P＜0.001；图5）。基于曲线下面积，镇痛的个体间变异性在氢吗啡酮和吗啡中分别为95%和145%。接受0.05mg/kg氢吗啡酮（n=44）或0.2mg/kg吗啡（n=45）的所有受试者的结果显示在补充图3。

图5. 吗啡和氢吗啡酮的临床效果。

(顶部) 最大药效，(中部) 达到最大药效的时间，和 (底部) 效果-时间曲线下面积。临床效果是镇痛（最大耐受温度），瞳孔缩小，呼气末二氧化碳和最小呼吸频率。结果是42名接受0.2mg/kg吗啡和0.05mg/kg氢吗啡酮的受试者（个体值显示为小点）。虚线是平均值，实线是中位数。箱体的下端和上端对应于第25和第75百分位数，定义了四分位数范围。须从25和75百分位数延伸到最小和最大值，但不超过其起点的1.5 *四分位数范围，超过这个范围的数据点被定义为离群值（放大的点）。成对的中位数相等性检验使用了Wilcoxon符号秩检验。相应的P值在各自的面板顶部给出。

图6. 吗啡和氢吗啡酮的镇痛作用。显示的是接受0.2mg/kg吗啡（n=42，蓝色）和0.05mg/kg氢吗啡酮（n=42，红色）的受试者的最大耐受温度（“限度法”，三次测量的平均值）。结果显示为边际平均值和25%和75%分位数（须）。阿片类药物以2小时输液（阴影区）给药。(A) 每种阿片类药物的结果。 (B) 阿片类药物之间的成对差异。星号表示在Tukey调整后的线性混合效应模型中，两种阿片类药物治疗的最大限度温度之间的显著差异。

在阿片类药物输注期间，疼痛评分下降，然后回到基线。在使用六种随机应用的特定温度和主观疼痛强度的语言模拟量表评分的“斜坡和保持”疼痛模型中，受试者报告疼痛评分随着温度的升高而增加。图7A显示了两种阿片类药物在每个时间点的时间依赖性数据，图7B显示了差异和显著性检验结果。阿片类药物注射期间，疼痛评分下降，然后回到基线。与“限制方法”方案的结果一致，氢吗啡酮的疼痛评分降低幅度大于吗啡。显著差异最常出现在血浆浓度峰值前后和中等温度范围（45°-48℃）（图7B）。两种阿片类药物在疼痛评分上的最大差异出现在48.2℃。在注射结束时，对于氢吗啡酮和吗啡，48.2℃的疼痛评分分别为59±3和82±4，（P＜0.001）。氢吗啡酮的镇痛效果在注射结束后持续1到2小时，而吗啡的持续时间由于效果相对较小而难以评估（图7）。接受0.05mg/kg氢吗啡酮（n=44）或0.2mg/kg吗啡（n=45）的所有受试者的结果显示在补充图4中。   

图7. 吗啡和氢吗啡酮的镇痛作用。受试者（n=42）接受0.2mg/kg吗啡（蓝色）和0.05mg/kg氢吗啡酮（红色）。显示的是在六个特定离散温度下随时间变化的自我报告的语言疼痛评分（0到100）（“斜坡和保持”方法）。结果显示为边际平均值和25%和75%分位数（须）。(A) 每种阿片类药物的结果。 (B) 阿片类药物之间的成对差异。星号表示在Tukey调整后的线性混合效应模型中，两种阿片类药物治疗在语言模拟量表之间的显著差异。

除了分析疼痛评分随时间的变化和比较阿片类药物外，我们还使用sigmoid Emax模型评估了每个时间点和每种药物的刺激-反应（温度-疼痛评分）关系（参见方程2）。图8A显示了基线时刺激温度和疼痛评分之间的sigmoid关系。该分析得出了半最大疼痛评分发生的温度（T50）和曲线的斜率（γ）。在注射期间和之后的连续时间点，由于镇痛效果，曲线向下和向右移动（例如，图8B，注射开始后2小时），然后在注射结束后返回基线（例如，图8C，注射开始后12小时）。曲线的移动导致T50明显增加（例如，图8B）。两种阿片类药物的刺激-反应曲线之间的差异在图8B中很明显。T50值的时间过程，以及两种阿片类药的时间过程如图9，A和B，其中T50的增加代表镇痛效果。最大的镇痛效果出现在2小时的氢吗啡酮注射结束时，然后下降。吗啡和氢吗啡酮输注结束时阿片类药物输注结束时的T50分别为44.7±0.4和46.5±0.5℃。与氢吗啡酮不同，吗啡后T50的变化很小，似乎在几个小时内没有达到峰值，并且无法确定最大效果的准确时间。在整个实验过程中，氢吗啡酮和吗啡在任何时候的最大T50值分别为3h时的46.6±0.3℃和2.5h时的45.4±0.4℃。图9B描述了氢吗啡酮和吗啡数据之间的差异。 两种阿片类药物的个体间镇痛变异性由T50和γ的个体间变异性估计。γ值在两种药物之间没有显著差异（氢吗啡酮和吗啡分别为0.46±0.02和0.48±0.02），并且在包含两种药物的联合模型中被单独估计为0.47±0.02（模型估计±SD）。T50和γ的个体间变异性（在对数域）分别为0.0022±0.0004和0.11±0.02，两种药物之间没有显著差异（氢吗啡酮和吗啡的T50分别为0.0023±0.0004和0.11±0.02，氢吗啡酮和吗啡的γ分别为0.0019±0.0005和0.09±0.02）。

图8. 吗啡和氢吗啡酮的镇痛作用。

受试者（n=42）接受0.2mg/kg吗啡（蓝色）和0.05mg/kg氢吗啡酮（红色）。结果是在六个特定离散温度下的自我报告的语言疼痛评分（0到100）。显示的是热刺激温度和自我报告的语言疼痛评分之间的关系。数据点代表个体数据，线代表人口NONMEM模型拟合到由非线性回归确定的sigmoidal Emax模型。还显示了半最大温度（T50，箭头）。结果显示在 (A) 之前（0 h），(B) 开始后2小时，和 (C) 阿片类药物输液开始后12小时。所有时间点和两种药物的T50值在图9中显示。

图9. 吗啡和氢吗啡酮的镇痛作用。

显示的是所有42名接受0.05mg/kg氢吗啡酮（红线，面板A），0.2mg/kg吗啡（蓝线，面板A），和两者之间的差异（黑线，面板B）的受试者的半最大温度（T50）随时间的变化。结果显示为边际平均值和对应的95%置信区间（须）。在每个时间点，使用对数似然比检验对氢吗啡酮和吗啡的平均模型推导的T50值进行比较，以确定在相同或不同平均值的模型之间的统计显著性，使用1自由度的卡方分布的临界值。计算的P值经过Bonferroni校正以进行多重比较。星号表示显著不同的值（P＜0.05）。

通气 

通气情况通过呼气末二氧化碳、呼吸频率和动脉血气分析进行评估。接受0.05mg/kg氢吗啡酮和0.2mg/kg吗啡的42名受试者的呼气末二氧化碳分别从基线时的39mmHg[37-42]和39mmHg[36-41]增加到2小时输液结束时的45mmHg[43-48]和42mmHg[39-45]mmHg，氢吗啡在整个输液期间和此后1小时内的数值明显更高（图10）。整体上，氢吗啡酮的最大呼气末二氧化碳（48mmHg [46-51]）大于吗啡的（47mmHg [45-50]；P=0.008）（图5）。吗啡的最大呼出二氧化碳时间（输液开始后5.5±2.8h）比氢吗啡酮（3.0±1.5h；P＜0.001；图5）晚很多。根据氢吗啡酮和吗啡的呼吸效应变异系数，个体间的变异性分别为：最大呼出二氧化碳的时间为7%和12%，呼出二氧化碳峰值的时间为49%和51%。氢吗啡酮和吗啡后的二氧化碳曲线下面积分别为53mmHg-h [30-78]和49mmHg-h [30-79]（P=0.532；图5）。基于曲线下面积的呼气末二氧化碳的个体间变异性，氢吗啡酮和吗啡分别为63%和60%。接受0.05mg/kg氢化吗啡酮（n=44）或0.2mg/kg吗啡（n=45）的所有受试者的结果显示在补充图5中。

图10. 阿片类药物的呼吸效应。显示的是接受0.2mg/kg吗啡（n=42，蓝色）和0.05mg/kg氢吗啡酮（n=42，红色）的受试者的呼气末二氧化碳。结果显示为边际平均值和25%和75%分位数（须）。阿片类药物以2小时输液（阴影区）给药。 (A) 每种阿片类药物的结果。 (B) 阿片类药物之间的成对差异。星号表示在Tukey调整后的线性混合效应模型中，两种阿片类药物治疗的呼气末二氧化碳之间的显著差异。

接受0.05mg/kg氢吗啡酮和0.2mg/kg吗啡的受试者的呼吸频率从基线的17±3和17±3次/分钟降低到输液结束时的12±3和14±2次/分钟，输液期间和之后4-5小时的氢吗啡酮值显著低于吗啡（图2和11）以进行基于时间的配对比较。整体上，氢吗啡酮和吗啡后的总呼吸频率最低值分别为11±2和9±1次/分钟（图2和5；P＜0.001）。氢吗啡酮和吗啡达到呼吸频率最低值的时间（分别为2.4小时[1.2到3.0]和2.4小时[1.2到3.0]）没有显著差异（P=0.952）（图5）。基于变异系数，氢吗啡酮和吗啡的最低呼吸频率的个体间变异性分别为15%和14%。氢吗啡酮和吗啡后的呼吸频率曲线下面积分别为47min-1-h [23-73]和44min-1-h [20-63]（P=0.496；图5）。基于曲线下面积的呼吸频率的个体间变异性，氢吗啡酮和吗啡分别为58%和63%。接受0.05mg/kg氢吗啡酮（n=44）或0.2mg/kg吗啡（n=45）的所有受试者的结果显示在补充图6中。

动脉血气分析（表1）显示了对呼吸抑制的良好缓冲的生理反应，其中pH和碳酸氢盐值在时间和组别之间无法区分。两种药物后，二氧化碳分压从基线增加，其中0.05mg/kg氢吗啡酮比0.2mg/kg吗啡增加1.9mmHg（95% CI，0.5-3.4）（P=0.010）。 在一个图板上显示所有效应，有助于比较某一特定阿片类药物的各种临床效应的大小和时间过程，也有助于比较不同药物。图2显示了图3、4、6、10和11的平均数据，以及在单一面板中再现了氢吗啡酮和吗啡的数据。

图11. 阿片类药物的呼吸效应。显示的是接受0.2mg/kg吗啡（n=42，蓝色）和0.05mg/kg氢吗啡酮（n=42，红色）的受试者的呼吸频率。结果显示为边际平均值和25%和75%分位数（须）。阿片类药物以2小时输液（阴影区）给药。 (A) 每种阿片类药物的结果。 (B) 阿片类药物治疗开始后的时间（2小时输液，阴影区）的阿片类药物之间的成对差异。星号表示在Tukey调整后的线性混合效应模型中，两种阿片类药物治疗的呼吸频率之间的显著差异。

表1.血气分析。阿片类药物输注发生在0至2小时，结果是同时接受吗啡和氢吗啡酮输注的受试者（n=42）。结果是SD±平均值

讨论 

目前的研究使用一个全面的临床表征范式，在交叉设计中评估了人类志愿者输注2小时吗啡或氢吗啡酮的镇痛效果和副作用的大小、时间过程和变异性。尽管这两种药物都已在几十年前就被引入，但仍缺乏比较每种阿片类药物在同一受试者中随时间变化的镇痛和副作用、与相互之间的比较以及个体间的变异性的数据。我们测试了静脉注射吗啡和氢吗啡酮在药物效应、副作用以及它们的个体间变异性上有显著差异的假设。

第一个主要发现是氢吗啡酮的瞳孔收缩、镇痛和通气作用的起始、程度和持续时间。氢吗啡酮的临床效果以时间的一致性为特征。瞳孔，镇痛和通气作用起效迅速，并在2小时静脉输注结束时或之后立即达到峰值。临床效果的下降通常在时间上也是重合的，尽管这些影响在血浆浓度急剧下降后持续很长时间。到12小时观察期结束时，瞳孔缩小，镇痛和呼吸频率基本恢复到基线，而呼气末二氧化碳相比药物前的值仍然升高。快速起效与推注剂量氢吗啡酮相似，5分钟内可检测到镇痛作用，10-20分钟之间达到峰值效果。也有氢吗啡酮镇痛和瞳孔缩小快速发作的报道.

第二个主要发现是吗啡的瞳孔收缩、镇痛和通气作用的起始、程度和持续时间。与氢吗啡酮不同，吗啡的各种临床效果在时间和大小上都有差异。镇痛效果直到输液的第一个小时才明显，峰值出现在输液结束时，然后下降。相反，瞳孔收缩只有在大约3.5小时后达到最大、呼吸频率的下降在5小时达到最大以及呼气末二氧化碳在7小时达到最大。通气作用的大小大于镇痛的大小。相对于镇痛（和瞳孔缩小）而言，延迟的呼吸抑制以及与镇痛相比更大程度的呼吸抑制，这些都是值得注意的。在12小时的观察期结束时，瞳孔缩小、镇痛和呼吸频率基本恢复到基线水平，而呼气末二氧化碳水平相比药物给药前仍然较高。与之前的报告相似，相对于血浆浓度，吗啡的临床效果（如瞳孔缩小或镇痛）的发作延迟。此外，最大吗啡镇痛效果（5小时）与瞳孔缩小（2小时）的发作延迟也已在之前的研究中得到证实，尽管那些研究中使用的剂量比本研究中使用的剂量大得多。已知吗啡从血浆转移到瞳孔缩小效应部位的速度较慢。这些发现一起证实了这样一个假设：即吗啡和氢吗啡酮的镇痛和副作用的强度和时间差异显著。

第三组主要发现是，在我们的实验志愿者模型中，吗啡和氢吗啡酮在给药剂量下，瞳孔缩小、镇痛和呼吸效应的发作、强度和持续时间不同。因此，我们的假设被接受了。总的来说，根据最大效应和AUCs，与吗啡相比，氢吗啡酮的镇痛、呼吸和瞳孔缩小效应发作更快，并且相对于呼吸抑制，镇痛效果更大。具体来说，对于氢吗啡酮和吗啡的AUC比值，温度耐受度为2.56 [0.75-6.69]，瞳孔缩小为1.29 [1.11-1.79]，呼气末二氧化碳为1.09 [0.70-1.43]，呼吸频率为1.11 [0.49-2.28]。同样，温度耐受度与呼气末二氧化碳的AUC比值对于氢吗啡酮和吗啡分别为0.104 [0.042-0.282]和0.040 [0.001-0.106]。因此，使用的氢吗啡酮和吗啡剂量在镇痛方面有2.5倍的差异，但在呼吸副作用方面差异微小。

与大多数效应的时间重合相反，吗啡的呼吸抑制作用相对于镇痛作用来说显著延迟，而相对于氢吗啡酮来说则比较缓慢。吗啡的血浆浓度与临床效应（脑电图、镇痛、瞳孔缩小）之间的延迟（滞后），归因于药物到达效应部位（可能是中枢神经系统）的分布较慢，已有详细的描述，但对于氢吗啡酮来说，这种延迟明显较小。当前的结果总体上与阿片类药物之间的分布差异一致。相反，吗啡的呼气末二氧化碳与其他阿片类药物效应之间的时间不一致是未预期的。对此的机械性的解释并不明显。尽管已经使用了几十年，但很少有研究全面评估了各种阿片类药物在人体中的镇痛和其他药理效应，并进行了比较。当前的研究强调了在志愿者中进行全面定量临床评估的价值。比较药物的有益效果与副作用的一个通用方法是，基于每个受试者的有益和不良效果的AUCs，比较它们的治疗比例。温度耐受度与呼气末二氧化碳（℃/ mmHg）的AUCs的中位数比值对于氢吗啡酮和吗啡分别为0.10 [0.04-0.29]和0.04 [0.00-0.11]（P=0.001），温度耐受度与呼吸频率（℃/breaths-min-1）的AUCs的比值分别为0.15 [0.04-0.38]和0.04 [0.00-0.17]（P=0.022）。因此，温度耐受度与两种呼吸抑制测量的效应比例在氢吗啡酮和吗啡之间有所不同。相对于呼吸抑制，氢吗啡酮的镇痛效果比吗啡大3-4倍。这进一步支持了这样一个结论：即在研究的剂量下，氢吗啡酮相对于吗啡的治疗效益与风险比例更大。然而，需要注意的是，这些都是单剂量AUC比较，而不是正式的中位效应（ED50）、中位毒性（TD50）和治疗指数（TD50/ED50）的确定。这些需要正式的剂量-反应研究。

第四个主要发现是阿片类药物效应的发作和强度以及阿片类药物之间的差异在个体之间存在变异性。假设是静脉给药的吗啡和氢吗啡酮在个体间的变异性会有所不同。基于变异系数，阿片类药物的镇痛、瞳孔缩小和呼吸抑制效应的个体间变异性进行了确定。对于镇痛，基于最大耐受温度，两种阿片类药物的变异性都为3%；基于温度曲线下面积，氢吗啡酮和吗啡的变异性分别为95%和145%；基于T50和γ，两种药物的变异性没有显著差异；对于瞳孔缩小，氢吗啡酮和吗啡的峰值效应的变异性分别为17%和24%；基于AUC的变异性分别为29%和43%。对于氢吗啡酮和吗啡的呼吸抑制，最大呼气末二氧化碳的变异性分别为7%和12%，基于二氧化碳曲线下面积的变异性分别为63%和60%，最低呼吸频率的变异性分别为15%和14%，基于呼吸频率曲线下面积的变异性分别为58%和63%。总的来说，这些观察结果并不支持吗啡和氢吗啡酮在临床效应的个体间变异性上有所不同的假设。

第五个主要发现是，两种疼痛模型都能识别阿片类药物的镇痛效果，最大耐受温度和T50都有所增加（尽管在两种模型中，氢吗啡酮的镇痛效果都更大），而γ没有变化。先前已经报道了雷米芬太尼的T50增加而γ无变化的情况。我们还观察到在温度耐受度-时间AUCs中存在大量的个体间变异。在我们的研究中，斜坡和保持方法和极限方法之间都没有明显的优势。前者有更复杂的数据分析和建模，而后者的实施（三次刺激与六次刺激）和分析所需的时间更少。在定量感觉测试中评估阿片类药物镇痛效果时，极限方法或多水平次极大值方法的优势并不明显，这与神经病理生理学的情况相似。

这项研究的另一个新颖之处在于对阿片类药物分布和临床效应的全面表型评估，包括动脉血浆浓度、热镇痛（使用两种模型）、呼吸效应和瞳孔缩小。虽然常见的研究通常使用实际或通常模拟的药物浓度评估一个或可能两个临床效应，但很少有研究使用这种更全面的方法。此外，研究通常使用预测或建模的药物浓度，但使用实际测量的药物浓度非常重要，如确认给药的充分性或进行药代动力学建模。 最后一个主要发现是阿片类药物镇痛的临床意义和合理的阿片类药物选择。直接比较吗啡和氢吗啡酮治疗急性疼痛的临床研究相对较少。据说有“临床传说”认为氢吗啡酮比吗啡能更好地控制疼痛，不良反应更少。当药物滴定或自我给药达到镇痛效果，当基于镇痛或相对于行为副作用（情绪、嗜睡、睡眠、药物喜好）进行评估时，吗啡和氢吗啡酮通常被认为是可比较的。基于镇痛和更相关的副作用（呼吸抑制、恶心、呕吐、瘙痒），氢吗啡酮被认为是可比的或具有一些优势。然而，吗啡或氢吗啡酮本质上是否更安全或在临床上有利仍然未知和正在讨论中。与这些临床结果研究相反，目前的调查使用更多的定量评估表明，氢吗啡酮相对于呼吸抑制具有更大的镇痛作用。这可能允许更合理的阿片类药物选择，并表明氢吗啡酮可能在处理急性疼痛方面有优势。

总的来说，当前的研究表明，吗啡和氢吗啡酮的镇痛、呼吸和瞳孔缩小效应的强度和时间进程有显著差异，而且两种阿片类药物之间的差异也不同。相比之下，阿片类药物在临床效应的个体间变异性的强度上差别不大。总而言之，在所研究的剂量下，与吗啡相比，氢吗啡酮的效应发作更快，相对于呼吸抑制，镇痛效果更大，而吗啡的呼吸抑制相对于镇痛有所延迟。这些结果表明，对于在围手术期、急诊科和其他急性护理环境中治疗急性疼痛，氢吗啡酮可能比吗啡有更多的临床优势。

研究支持

研究支持由BarnesJewish医院基金会（密苏里州圣路易斯；Meissner博士）、美国国立卫生研究院（马里兰州贝塞斯达）K24-DA00417、R01-DA14211和R01-DA042985（Kharasch博士）以及美国国立卫生研究院UL1-TR000448拨款资助华盛顿大学圣路易斯临床与转化科学研究所。 

数字内容补充 

补充图1：吗啡和氢化吗啡酮对瞳孔直径的影响，补充图2：吗啡和氢化吗啡酮对瞳孔直径的影响，补充图3：吗啡和氢化吗啡酮的镇痛效果，补充图4：吗啡0.2mg/kg (n = 44) 对比氢化吗啡酮0.05mg/kg (n = 45) 的镇痛效果，补充图5：阿片类药物的呼吸效应，补充图6：阿片类药物的呼吸效应，补充表1，

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。    

打赏