【期刊导读】陈新月教授团队：甲状腺功能异常不会影响聚乙二醇干扰素α治疗的疗效，甲亢/亚临床甲亢患者HBsAg清除率更高

编者按

目前HBsAg清除是慢乙肝抗病毒治疗的理想治疗终点，大量研究表明，基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的治疗可有效提高HBsAg清除率。因此，PEG IFNα的使用越来越广泛，治疗前后的甲状腺功能异常成为临床中备受关注的问题。

近期，首都医科大学附属北京佑安医院的陈新月教授团队在BMC Endocrine Disorders上发表了关于慢乙肝患者接受PEG IFNα治疗过程中甲状腺功能异常情况的相关临床研究，结果表明：约11.5%的患者在PEG IFNα治疗期间出现甲状腺自身抗体阳转或甲状腺疾病，且女性患者的抗体阳转率/甲状腺疾病发生率均高于男性；大多数甲状腺疾病患者的临床症状轻微，且在停药24周后甲状腺功能恢复正常；甲状腺功能异常不会降低PEG IFNα治疗的疗效；年龄和甲状腺疾病类型均是HBsAg下降和HBsAg清除的相关因素。

研究方法  

本研究回顾性纳入2017年1月至2021年6月在首都医科大学附属北京佑安医院就诊的慢乙肝患者，治疗前甲状腺功能正常，并已接受PEG IFNα治疗至少12周。

纳入标准：1）基线时甲状腺自身抗体阴性，治疗期间抗体阳性和/或甲状腺疾病进展；2）基线时甲状腺自身抗体阳性。

实验室数据包括HBV感染标志物、生化指标、甲状腺功能指标和自身抗体水平。所有患者均在接受PEG IFNα治疗前、治疗期间每12周和停止治疗后24周测量一次上述指标。

注：甲状腺自身抗体包括：TGAb：甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TRAb：促甲状腺素受体抗体

患者特征

2017年1月至2021年6月期间，共有1187例甲状腺功能正常的慢乙肝患者自愿接受PEG IFNα治疗，其中146例符合纳入标准。所有入组患者的治疗方案均为NA + PEG IFNα (119例患者接受ETV，23例患者接受TDF，4例患者接受TAF）。

入组患者男性58例，女性88例，平均年龄37.09岁，女性的平均年龄比男性更年轻（p = 0.007）。基线平均HBsAg水平为2.87 ± 1.13 log10 IU/mL，62例为HBeAg阳性，在不同性别之间均无统计学差异。在PEG IFNα治疗前，29例患者的甲状腺自身抗体呈阳性，117例为阴性。

患者基线特征

研究结果

01. 7.3%的患者在PEG IFNα治疗期间出现甲状腺自身抗体阳转，且女性患者的阳转率高于男性

29例甲状腺自身抗体阳性的患者中，在PEG IFNα治疗期间有19例发生甲状腺疾病；在1158例基线时抗体阴性的患者中，117例（10.1%）患者出现了抗体阳转或甲状腺疾病。

在这117例患者中，31例（2.7%）患者仅出现甲状腺自身抗体阳性，32例（2.7%）患者仅发生甲状腺疾病，54例（4.7%）患者同时出现了抗体阳转和甲状腺疾病。

共有85例（7.3%）患者在PEG IFNα治疗期间发生甲状腺自身抗体阳转。女性的抗体阳转率明显高于男性（11.4% vs. 4.4%，p < 0.001）。女性中TGAb、TPOAb和TRAb抗体的阳转率均显著高于男性（p < 0.05）。此外，女性抗体转阳的中位时间为24周，男性为36周，差异具有统计学意义（p = 0.037）。

停止PEG IFNα治疗后24周，TGAb和TRAb的阴转率分别为52.1%和53.6%，TPOAb的阴转率为30.6%。女性TGAb的阴转率明显低于男性（43.2% vs. 81.8%）（p = 0.025）。

PEG IFNα治疗期间甲状腺自身抗体的阳转率和停药后的抗体阴转率

02. 8.8%的患者在PEG IFNα治疗期间发生甲状腺疾病，且女性的发生率高于男性

共有8.8%（105/1187）的患者在治疗期间发生甲状腺疾病。其中19例患者在基线时甲状腺自身抗体呈阳性，其余86例为阴性。

女性甲状腺疾病的发病率明显高于男性（12.8% vs. 5.9%，p < 0.001）。基线时甲状腺自身抗体阳性的患者发生甲状腺疾病的中位时间明显短于抗体阴性的患者（18周 vs. 24周，p = 0.009）。

干扰素治疗不同性别的患者发生甲状腺疾病的中位时间均为24周，但女性的平均时间明显低于男性（p = 0.024）。

对甲状腺疾病的临床类型分析显示，甲状腺功能亢进占53.3%，亚临床甲状腺功能减退占34.3%，亚临床甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退分别占5.7%和6.7%。甲状腺疾病的临床类型在不同性别间无明显差异。

03. 出现甲状腺疾病的患者大多数临床症状轻微，且在停药24周后甲状腺功能可恢复正常

在临床甲状腺疾病患者中，25%的患者有临床症状，12.7%的患者接受了抗甲状腺药物或替代治疗。

停止治疗后24周时甲状腺疾病的复常率为78.7%，甲亢/亚临床甲亢和甲减/亚临床甲减的复常率分别为74.5%和84.6%。

进一步随访了24 - 72周后甲状腺功能未恢复正常的患者。在14例甲亢/亚临床甲亢患者中，只有2例甲状腺功能未恢复正常，但这2例甲亢患者恢复为亚临床甲减；6例甲减/亚临床甲减患者中仅有1例甲状腺功能未恢复正常。

PEG IFNα治疗期间甲状腺疾病的发生率和停药后的复常率

04. 甲状腺功能异常不会降低PEG IFNα治疗的疗效，且甲亢/亚临床甲亢患者的疗效显著优于甲减/亚临床甲减患者

治疗24周后，甲亢/亚临床甲亢患者HBsAg水平下降＞1 log10 IU/mL的比例为40.7%，显著高于甲减/亚临床甲减患者的15%（p = 0.007）。

治疗48周后，甲亢/亚临床甲亢患者的HBsAg清除率高达37.9%，甲状腺功能减退/亚临床甲减患者的HBsAg清除率仅为5.7%（p = 0.001）。

在24周和48周时，甲状腺功能异常组和甲状腺功能正常组之间在HBsAg下降> 1 log10 IU/mL和HBsAg清除率方面没有显著差异。

甲状腺疾病与PEG IFNα疗效的相关性分析

05. 年龄和甲状腺疾病类型均是HBsAg下降和HBsAg清除的相关因素

logistic回归分析显示，治疗24周后，甲亢/亚临床甲亢患者的HBsAg水平下降＞ 1 log10 IU/mL的概率比甲减/亚临床甲减患者高2.9倍（OR = 3.906，p = 0.015，图a）。

治疗24周后，年龄每增加1岁，HBsAg水平下降1 log10 IU/mL的概率降低5.6%（OR = 0.994，p = 0.042，图a）。

治疗48周后，甲亢/亚临床甲亢患者的HBsAg清除率是甲减/亚临床甲减患者的8.9倍（OR = 9.901，p = 0.007，图b）。

上述变量在治疗24周的HBsAg清除率和治疗48周的HBsAg下降＞ 1 log10 IU/mL方面无显著差异（p ＞ 0.05，图c、d）。

logistic回归分析影响PEG IFNα疗效的因素（性别：女性/男性；年龄；甲状腺自身抗体：阳性/阴性；甲状腺疾病类型：甲亢或亚临床甲亢/甲减或亚临床甲减）

肝霖君有话说

前期已有研究表明，PEG IFNα治疗的慢乙肝患者甲状腺功能异常与HBsAg清除相关。结合这两篇文章发现，甲状腺功能异常并不是PEG IFNα治疗的绝对禁忌症。甲状腺功能异常不会影响PEG IFNα治疗的疗效，不同甲状腺疾病类型与HBsAg清除有关，是否更有利于HBsAg清除但还需要更多大样本量的前瞻性研究或多中心研究来验证。这些研究也给PEG IFNα的临床应用提供了新的参考和依据，对于甲状腺功能异常有了更多的处理经验。

对于甲状腺自身抗体阳性的患者，特别是女性患者，应更密切地监测PEG IFNα使用过程中各项指标的变化。大多数甲状腺功能异常的患者临床症状轻微，且在停用PEG IFNα 6个月后甲状腺功能恢复正常。因此，在治疗过程中应密切监测患者，以平衡疗效和安全性，积极合理的寻求临床治愈。

参考文献： 

Liu Y, Zheng Y, Lin X, et al. Analysis of clinical characteristics of thyroid disorders in patients with chronic hepatitis B treated with pegylated-interferon alpha[J]. BMC Endocr Disord, 2023, 23(1): 115.

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