中风险肺栓塞的治疗方案

一名33岁妇女因急性呼吸困难和胸痛到当地农村卫生中心就诊。无相关病史，服用复方口服避孕药节育。经检查，患者无发热，呼吸频率为每分钟26次，心率为每分钟122次，血压为116/80mmHg，呼吸环境空气时血氧饱和度92%。她的右腿从大腿上部到膝盖以下肿胀。心电图显示窦性心动过速伴不完全右束支阻滞。实验室检测显示高灵敏度肌钙蛋白I水平为92 ng/L(参考值<35)，脑钠肽(NT-proBNP)水平为2150 pg/ml(参考范围0- 130)。CT示显示鞍状肺栓塞伴左右主肺动脉近端血栓，斑片状实质浸润，心室间隔变平，右心室直径与左心室直径之比为1.0。超声心动图显示中度右心室扩张伴射血分数降低。病人的生命体征在30分钟内保持不变。在最近的转诊中心，肺栓塞患者正在研究导管定向治疗，但转运患者需要5小时的。你必须决定这名患有急性肺栓塞的33岁女性是否应该单独使用标准的肠外肝素治疗，或者肝素是否应该与减少剂量的溶栓药物联合使用。  

治疗方案  

对于这个病人，你会采取以下哪一种治疗方法?根据指南、你自己的经验和其他信息做出选择。推荐在肝素治疗之外进行溶栓治疗或者建议只注射肝素治疗。为了帮助您做出决定，我们邀请两位该领域的专家来总结方法的证据。考虑到你对这个问题的理解和专家提出的观点，你会选择哪种方法?  

1. 除肝素治疗外，推荐溶栓治疗

2. 在做出肺栓塞诊断后，临床医生必须评估患者病情恶化风险、复发性肺栓塞和出血的可能性，因为这样的风险分层指导治疗和处置。特别是，决定使用先进的治疗方法，如溶栓，应基于临床医生对这些治疗方法是否使获益最大化和风险最小化的评估。有几个因素影响肺栓塞诊断后的风险评估。在这些变量中，最直接需要考虑的是患者的血流动力学状况，特别是患者是否处于休克状态。其他考虑因素包括年龄和共存条件，血栓的范围和邻近程度，以及血栓对右心室功能的影响。最后，在考虑治疗方案时，临床医生必须评估出血的风险，尤其是颅内出血的风险虽然有多种评分系统可用于指导这一过程，但任何给定患者的风险分层都比评分所能捕捉到的更细微，最好由多学科团队来解决。上文提到的患者年轻，没有相关的病史或出血危险因素。

3. 然而，她有血块阻塞她的整个肺动脉系统，并有右心室功能障碍和心肌坏死的证据。鞍状肺栓塞和腿部肿胀与残余深静脉血栓形成一致是令人担忧的，进一步栓塞可能是致命的。虽然她还没有低血压，但她的心率大于收缩压(休克指数>1)，健康的年轻患者尽管有严重的右心室功能障碍，但血压通常能维持正常一段时间。根据欧洲心脏病学会的指南，该患者至少处于中高风险，并且可能处于高风险。Bova评分是一种基于临床变量、右心室功能评估和心肌损伤的中危性肺栓塞的有效预后模型。

4. 上文患者的评分为，这是III期(最高阶段)。这表明30天内发生肺栓塞相关并发症的风险为42%，肺栓塞相关死亡风险为10%。相反，由于她年轻，没有中风或心肌梗死病史，根据一项涉及9000多例肺栓塞溶栓患者的回顾性研究得出的预测模型，她预测全身溶栓导致颅内出血的风险很低(1.2%)。尽管一项比较纤溶剂(tenecteplase)联合肝素与单独使用肝素的大型随机试验显示，在中危肺栓塞患者中，溶栓治疗与单独使用肝素相比，没有总体获益，但在一项限制在75岁或以下患者的预先指定亚组分析中，溶栓治疗的临床恶化发生率低于单独使用肝素(1.7%对5.1%)。这些患者颅内出血的风险没有增加。

5. 事实上，年龄小于65岁的患者没有颅内出血。随后的荟萃分析显示，在65岁或65岁以下的患者中，需要进行溶栓治疗以防止死亡的人数为51%，而需要引起大出血损害的人数为176.5人，临床医生应使用最低有效剂量的溶栓药物。目前的证据表明，使用全剂量溶栓药物并不比使用减少剂量更有效，而且可能更危险。一项包含440名患者的五项随机试验的荟萃分析显示，全剂量组织型纤溶酶原激活剂与减少剂量的组织型纤溶酶原激活剂在血块负荷和肺动脉压方面的降低与减少剂量的组织型纤溶酶原激活剂相似，而减少剂量治疗的出血发生率是全剂量治疗的三分之一。

6. 事实上，小剂量溶栓治疗的大出血风险与单独抗凝治疗相似。因此，尽管指南建议对中度危险的肺栓塞患者不进行常规溶栓治疗，但对于我们的年轻健康的肺栓塞患者，选择性地使用低剂量的溶栓药物将最大限度地提高其生存机会，同时将其血流动力学失代偿和出血的风险降至最低。  

建议只注射肝素治疗

这名年轻女性患有急性肺栓塞，血流动力学稳定，但临床、化学和放射学证据显示右心室紧张，这反映了小但实际的后续恶化风险。虽然这种恶化的机制尚不完全清楚(患者之间也可能存在差异)，但其右腿明显并存的深静脉血栓形成带来了复发性栓塞的短期风险，这将增加其肺动脉中已经存在的血块负担。遗憾的是，静脉注射纤溶酶原激活剂(纤溶酶)治疗不太可能提供额外的好处，关于她的死亡风险或她的长期心肺功能，除了单独使用抗凝剂治疗。研究静脉溶栓药物的早期试验显示，与单独使用肝素相比，在肺栓塞治疗的第一天，肺血管阻力和肺灌注缺陷减少。然而，到第二天，差异减少了近一半，可能是由于患者自身固有的纤溶酶原激活。到第五天，缓解程度与单独使用肝素的程度相同，这一发现持续了1年。值得注意的是，纤溶治疗没有降低死亡率，但会导致大量并发症。纤溶组自发性大出血发生率几乎是肝素单独治疗组的两倍。在接下来的50年里，与单独抗凝相比，在血流动力学稳定的肺栓塞患者的临床结果中，纤溶治疗的效果令人失望。在其中一项规模最大的试验中，对有右心室功能障碍的肺栓塞患者使用纤溶药物治疗并没有降低死亡、休克或呼吸衰竭的风险。一项荟萃分析同样发现，使用纤溶药物对生存率没有好处。在一项涉及肺栓塞和右室功能障碍患者的大型随机试验中，接受纤溶治疗的患者与单独接受抗凝治疗的患者在7天死亡率、延长住院时间、再住院或30天死亡率方面没有显著差异。接受纤溶治疗组的血液动力学失代偿发生率确实低于仅接受肝素治疗组(1.6%对5.0%)，尽管两组中因血液动力学失代偿而死亡的情况都很少见(分别为0.2%和0.6%；注意，没有进行血液动力学损害死亡的统计比较)。  

N Engl J Med 2023; 389:184-187 DOI: 10.1056/NEJMclde2301330