全球新药进展早知道7.13

药物研发进展

1.第一三共/阿斯利康注射用德曲妥珠单抗新适应症国内获批上市

7月12日，第一三共第和阿斯利康共同宣布，优赫得®（ENHERTU®，注射用德曲妥珠单抗，Trastuzumab deruxtecan）获 NMPA 批准，单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后 6 个月内复发的，不可切除或转移性 HER2 低表达（IHC 1+或 IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。这意味着国内患者从此获得了首款用于HER2 低表达乳腺癌的 HER2 靶向疗法，第一三共和阿斯利康也继 HER2 阳性乳腺癌之后再下一城，迅速在乳腺癌领域开疆扩土。此次获批是基于DESTINY-Breast04 的 III 期临床研究结果。该试验结果首次于 2022 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布，并发表于《新英格兰医学杂志》。此项批准前，中国国家药品监督管理局于 2023 年 2 月已批准了优赫得®适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。根据 DESTINY-Breast04 研究结果显示，与化疗相比，优赫得®治疗组将 HR 阳性及 HR 阴性的 HER2 低表达乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了 50%（危险比 [HR]=0.50；95% 置信区间 [CI]:0.40-0.63；p<0.0001）。通过盲态独立中心审查（BICR）评估，优赫得®治疗组的中位无进展生存期（PFS）为 9.9 个月（95%CI:9.0-11.3），而化疗组仅为 5.1 个月（95%CI:4.2-6.8），死亡风险降低 36%（HR=0.64；95%CI:0.49-0.84；p=0.001），接受优赫得®治疗的患者的中位总生存期（OS）为 23.4 个月（95%CI:20.0-24.8），而化疗组为 16.8 个月。

2.默沙东抗生素组合注射用亚西瑞来在华申报上市

7月12日，默沙东的抗生素组合注射用亚西瑞来（亚胺培南500mg+西司他丁500mg+瑞来巴坦250mg）在华申报上市。根据临床试验进展，推测此次申报的适应症为呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）和医院获得性细菌性肺炎（HABP）。亚西瑞来的活性成分包含3种不同机制的抗生素，其中亚胺培南是碳青霉烯类抗生素，瑞来巴坦是β-内酰胺酶抑制剂，西司他丁则是膜二肽酶抑制剂。2019年7月，亚西瑞来首次在美国获批上市，商品名为Recarbrio，适用于治疗选择有限或替代治疗选择的复杂性尿路感染（cUTI）和复杂性腹腔内细菌感染（cIAI）成人患者。2020年6月，亚西瑞来的适应症扩大至VABP和HABP。公开信息显示，默沙东于2018年9月在欧盟、日本和中国开展了亚西瑞来的全球性III期临床试验（N=478），评估了亚西瑞来对比特治星（哌拉西林+他唑巴坦，辉瑞）治疗HABP和VABP患者的有效性、安全性和耐受性。研究的主要终点为第28天治疗相关的全因死亡率。该研究已于2022年7月完成，尚无相关结果披露。在美国、欧盟和日本进行的III期RESTORE-IMI 2研究显示，亚西瑞来可将HABP和VABP患者的全因死亡率降低15.9%，非劣效于特治星（-21.3%）。HABP和VABP均为住院患者易发的细菌性肺炎，前者指患者住院期间没有接受有创机械通气、未处于病原感染的潜伏期，而于入院48h后新发生的肺炎，后者指气管插管或气管切开患者接受机械通气48h后发生的肺炎，机械通气撤机、拔管48h内出现的肺炎。二者皆可引起发烧、发冷、咳嗽、胸痛和氧气需求增加等症状。

3.复星医药口服肠道钠/氢交换体3（NHE3）抑制剂替纳帕诺申报上市

7 月 12 日，CDE 官网显示，复星医药/Ardelyx 共同开发的盐酸替纳帕诺片（Tenapanor）申报上市获受理，用于终末期肾脏病血液透析患者（ESRD-HD）高磷血症的治疗。Tenapanor是复星医药从Ardelyx许可引入的一款first-in-class口服肠道钠/氢交换体3（NHE3）抑制剂，已于 2019 年 9 月获 FDA 批准上市，用于便秘性肠易激综合症的治疗，2023 年 3 月在中国香港特别行政区递交上市申请。不过对于高磷血症而言，当前 Tenapanor 暂未在全球监管机构取得批准，海外也处在上市审评当中。复星医药于2017 年 12 月与 Ardelyx 公司达成合作，获得了 Tenapanor 在中国大陆、香港及澳门特别行政区的独家临床开发和商业化等许可。Tenapanor片可以减少肠道钠离子吸收，增加肠腔内水分，促进肠道蠕动和正常排便的频率。多项美国和日本的Ⅱ、Ⅲ期研究表明Tenapanor片可显著降低血液透析患者升高的血磷水平，在长达52周的用药试验中也显示它的治疗可耐受性，在中国终末期肾脏病（ESRD）血透伴高磷血症患者中开展的Tenapanor片Ⅲ期研究结果与已发表研究结果一致，未发现新的安全性信号。研究结果支持Tenapanor片用于中国ESRD血透伴高磷血症患者的降磷治疗。2023年6月16日第68届日本透析医学会年上，复星医药口头汇报了Tenapanor片中国III期研究结果。

4.显著改善总生存期，膀胱癌一线组合疗法3期试验积极结果公布

7月12日，百时美施贵宝（BMS）宣布，临床3期试验CheckMate-901的子研究在由盲态独立中心审评（BICR）所评估的最终分析显示，该试验达成总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。与使用以顺铂为基础的化疗方案作为一线疗法相比，接受PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）联合基于顺铂化疗方案并在随后进行Opdivo单药疗法的患者，在OS和PFS方面均表现出统计学意义上的显著获益。这些患者罹患不可切除性或转移性尿路上皮癌，并适合接受基于顺铂的化疗。根据新闻稿，该试验是首个以免疫治疗为基础的联合疗法，在作为该患者群体一线疗法时，与标准治疗方案相比，显示具有生存获益的3期试验。膀胱癌是全球第10大最常见癌症，每年新确诊病例超过57.3万例。尿路上皮癌最常起源于膀胱内部的细胞，约占膀胱癌病例的90%。除膀胱外，尿路上皮癌可发生于尿路的其他部位，包括输尿管和肾盂。大多数尿路上皮癌患者在早期确诊，但约50%接受手术的患者会在术后2-3年内出现疾病进展和复发。此外，约20%-25%的尿路上皮癌患者发生转移性疾病。使用单独化疗作为一线疗法的患者的缓解持久性较差，这是转移性疾病治疗的主要挑战。此外，晚期尿路上皮癌患者的二线疗法治疗选择亦相当有限。Opdivo是一种PD-1免疫检查点抑制剂，旨在帮助恢复抗肿瘤免疫反应。利用人体自身的免疫系统来对抗癌症，Opdivo已经成为多种癌症的重要治疗选择。分析显示，接受Opdivo与化疗方案组合作为一线疗法的患者，在总生存期和无进展生存期上，皆展现统计上显著的改善。此外，该组合疗法具有良好安全性特征，与组合疗法中各单药已知的安全性特征一致，未发现新的安全性问题。

5.Incyte芦可替尼乳膏III期研究成功，治疗儿童特应性皮炎

7月11日，Incyte宣布芦可替尼乳膏（Opzelura）治疗儿童特应性皮炎的III期TRuE-AD3研究取得了积极结果。TRuE-AD3研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入329例2岁及以上但未满12岁的儿童特应性皮炎患者，旨在评估芦可替尼乳膏（0.75%和1.5%芦可替尼，每日2次）相比于安慰剂乳膏的有效性和安全性。研究的主要终点为第8周实现研究者总体评估治疗成功（IGA-TS）的患者比例，IGA-TS定义为IGA评分为0（完全清除）或1（几乎清除）且评分相比基线至少改善2级。结果显示，芦可替尼乳膏组实现IGA-TS的患者比例显著高于安慰剂组。安全性方面，芦可替尼乳膏的总体安全性与既往研究的数据一致，没有观察到新的安全性信号。Incyte表示，TRuE-AD3研究的长期安全性研究部分（持续44周）将按计划继续进行。特应性皮炎是最常见的一种湿疹类型，美国估计有200~300万儿童（2~11岁）患者和2100万青少年和成人患者。这种疾病的临床症状包括皮肤刺激和瘙痒，可引起皮肤红斑或丘疹。芦可替尼（ruxolitinib）是Incyte开发的一种选择性JAK1/JAK2抑制剂，其上市剂型包括片剂和乳膏。2009年11月，诺华与Incyte达成协议，获得芦可替尼在美国以外的开发和商业化权益，不过仅限于血液瘤适应症。康哲药业拥有芦可替尼乳膏的中国和东南亚权益。

6.湃隆生物宣布CDK7抑制剂完成首位患者招募

7月10日，湃隆生物（Apeiron Therapeutics）宣布，已成功招募首位患者参与其1/2期ELUCIDATE临床研究，该研究旨在评估GTAEXS617对晚期实体肿瘤的治疗效果。湃隆生物是一家利用人工智能（AI）开发面向未满足临床需求的肿瘤精准治疗公司。GTAEXS617是湃隆生物与其战略合作伙伴Exscientia公司合作开发的一款高选择性的小分子非共价结合细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）抑制剂。GTAEXS617提供了一种差异化的方法来治疗一系列晚期实体肿瘤，包括头颈癌、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、HR+/HER2-乳腺癌和卵巢癌。作为高选择性的非共价结合CDK7抑制剂，GTAEXS617能够干扰肿瘤细胞的细胞周期并抑制转录过程。同时，该产品作为一种口服药物，其独特的可逆性和潜在降低消化道毒性的特点，有望克服目前研发中治疗方法存在的显著安全性和疗效限制。此次完成首位患者招募的ELUCIDATE试验是一项多中心、开放标签、两阶段的临床试验，旨在评估GTAEXS617作为单药疗法和与标准疗法联合使用时的安全性、药代动力和疗效。该临床试验正在招募晚期、复发或转移且标准治疗无效的实体瘤患者。临床实验将招募多达7个剂量水平的患者，并根据需要的剂量水平来确定推荐的临床2期剂量（RP2D）。RP2D确定之后，试验将进入剂量扩展阶段，其中主要疗效终点是客观反应率（ORR）。

7.和泽医药第3款GLP-1R/GIPR激动剂获批临床

7月12日，CDE官网显示，和泽医药HZ012注射液获批临床，用于BMI在28kg/m2及以上（肥胖）或BMI在24kg/m2及以上（超重）并伴有至少一种肥胖合并症的成人患者，辅助低热量饮食和增加锻炼进行体重管理。这是和泽医药第3款获批临床的GLP-1R/GIPR激动剂。2021年11月，和泽医药第一款GLP-1R/GIPR激动剂HZ010申报临床，已于2022年10月启动I期临床试验。HZ010既可降糖也可减重，降低血脂，改善胰岛β细胞功能，具有双靶点、多功效、不良反应发生率低的特点。2023年1月，和泽医药第二款GLP-1R/GIPR激动剂P29申报临床，并已于4月获批开展临床试验。P29适应症主要为成人2型糖尿病患者的血糖控制和减重，临床拟用药频率为1周1次。GIP是一种激素，可以补充GLP-1受体激动剂的作用，临床前模型已证明GIP可以减少食物摄入并增加能量消耗，从而使体重减轻，并且GIP与GLP-1受体激动剂联合使用时，可能会对血糖和体重产生更大的影响。目前，全球范围内GLP-1/GIPR激动剂仅有礼来的替尔泊肽已获批上市。国内药企布局该靶点的药企有恒瑞医药、博瑞医药、豪森药业、和泽医药等，

8.BiDAC降解剂在美国获批临床，贝达药业近4亿美元引进中国权益

7月10日，C4 Therapeutics宣布其申报的CFT8919药品临床试验申请获美国FDA批准。CFT8919是一种口服生物可利用的BiDAC降解剂，旨在针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者有效和选择性地对抗EGFR L858R。今年5月，贝达药业通过一项近4亿美元的合作，获得了在大中华区开发、制造和商业化CFT8919的权益。肺癌中超过85%的病例为NSCLC，而超过60%的NSCLC患者存在表皮生长因子受体（EGFR）表达。目前EGFR已经成为NSCLC的重要治疗靶点，针对EGFR的靶向药物（如小分子酪氨酸激酶抑制剂或单克隆抗体）的出现，极大改善了EGFR突变型NSCLC患者的诊疗格局。尽管EGFR靶向治疗效果显著，但是几乎所有的NSCLC患者最终均会出现耐药。其中，L858R突变亚型是EGFR最常见突变类型之一。公开资料显示，CFT8919在EGFR L858R驱动的NSCLC的体内外模型中具有活性，可靶向广泛的在靶耐药突变并有颅内活性，具有预防或治疗患者脑转移的潜力。CFT8919通过与L858R突变的变构位点结合，展示出良好的选择性，同时对T790M或C797S突变的EGFR继发耐药突变有效。此外，CFT8919不仅对携带L858R单突变而且对奥希替尼、厄洛替尼耐药后产生的L858R继发耐药突变，均具有很好细胞增殖抑制活性，同时展示出良好的EGFR野生型选择性。贝达药业董事长丁列明博士表示，CFT8919是贝达药业继一代、三代、四代小分子及EGFR/cMET双抗后，在EGFR通路布局的另一重要补充，也是公司第一个靶向蛋白降解药物。

行业资讯

1.首次对外授权！箕星与东生华制药宣布达成战略合作协议

7月12日，箕星宣布，与东生华制药达成战略合作协议。东生华制药将支持眼科药物伐尼克兰鼻喷雾剂（美国商品名为Tyrvaya）在中国台湾地区的商业化。本次交易成为箕星成立以来，第一项对外授权业务。东生华制药总部位于台湾，以慢性病药物起家，主营产品为心血管用药肠胃科用药及中枢神经用药。此次双方首次牵手，并未选择它们共同的心血管领域，而是选择东生华此前从未接触过的眼科药物，或是看重伐尼克兰鼻喷雾剂背后广阔的干眼病药市场前景。成立不到两年的箕星，以1750万美元的首付款和最高0.75%的箕星药业股份，以及最高2.048亿美元的里程碑付款从Oyster Point获得了彼时还在临床阶段的干眼症新药OC-01和OC-02鼻喷雾剂在大中华区的独家开发和商业化权益。2021年10月，OC-01正式在美国获批上市，商品名为Tyrvaya，成为全球首个获批用于治疗干眼症状和体征的鼻喷雾剂。有别于过往传统的干眼治疗模式，伐尼克兰鼻喷雾剂和OC-02鼻喷雾剂是烟碱型乙酰胆碱激动剂，可与鼻粘膜中的特异性受体结合，促进自然泪液的产生。伐尼克兰鼻喷雾剂每天给药2次，药物通过鼻腔给药以高亲和力选择性与神经元烟碱型乙酰胆碱（nACh）受体结合，激活三叉神经副交感神经通路，从而使基础泪膜生成增加。而在中国，有超2亿人受到干眼困扰。然而目前国内干眼症用药以玻璃酸钠滴眼液（人工泪液）为主，只能起到缓解干眼作用。干眼治疗层面上，存在巨大未被满足临床需求。而与东生华的合作，也将成为箕星“持续拓展商业化布局的重要步骤”。未来，双方的合作会不会扩展到彼此都熟悉的心血管领域，值得期待。

2.道尔生物与BioNTech公司达成许可协议

7月11日，道尔生物宣布与BioNTech（百欧恩泰）公司达成许可协议。根据协议条款，道尔生物将授予BioNTech公司一项全球许可，利用道尔生物的一项创新发现，针对一个未被披露的靶点进行研究、开发、制造和商业化创新生物治疗药物。道尔生物将收到预付款和潜在的开发、监管和商业里程碑付款。道尔生物是一家处于临床阶段的生物医药公司，专注于发现和开发基于多结构域的多特异性生物治疗药物，以解决代谢疾病和癌症领域的未被满足的医疗需求。据悉，该公司已经开发了多种专有的平台技术，包括重组PEG（rPEG）平台、多靶点技术平台、肿瘤精准治疗技术平台等。基于这些技术平台，道尔生物开发了多个创新的基于多结构域的多特异性蛋白药物。比如：靶向VEGF、PD-L1和TGF-β的三特异性抗体DR30206，由抗Claudin 18.2单域抗体、抗人血清蛋白（HSA）单域抗体及抗CD3ε的单链抗体片段形成的融合蛋白DR30318，将GLP-1R/GIPR双效激动多肽与脂肪酸链偶联而成的DR10627，将具有GLP-1R/GCGR激动活性的双效激动多肽以及FGF21类似物与人源IgG Fc融合而获得的三活性蛋白DR10624等等。

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