【医药.invest】安斯泰来种树，国内药企摘果！消化系统肿瘤热门靶点Claudin 18.2为何能给企业带来创新红利

导读

近日，Osemitamab（TST001）获得中国药品监管机构（CDE）和韩国食品药品安全部（MFDS）批准，在HER2阴性、CLDN18.2表达的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者中，开展TST001联合纳武利尤单抗与化疗的全球关键性3期TranStar 301研究。

在Claudin18.2靶向药这一研发领域，创新实力逐渐提升的国内药企已经进入第一梯队。谁能够成为“FIC”药物，似乎已经没有太大悬念。临床进度遥遥领先的安斯泰来基本上打消了市场关于Claudin18.2靶点能否成药的疑虑。

现今的Claudin18.2赛道“内卷”升级，不过潜在“FIC” Zolbetuximab似乎留下了“低垂”的果实，给后来者弯道超车的机会……

HER2之后，化疗再添队友

对于非转移性胃癌患者（围手术期~转化治疗），化疗药物“神仙打架”，奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）、奥沙利铂联合氟尿喀啶（FOLFOX）、顺铂联合S-1（SP）和奥沙利铂联合吉替奥（SOX）等方案获得推荐。

此外，尽管样本量较小，但是PERSIST研究中，将免疫检查点抑制剂（ICIs）添加到围手术期治疗方案中，展现出令人鼓舞的病理学完全缓解（pCR）率、主要病理缓解（mPR）率和降期率，并且安全性可控。

而对于Ⅳ期患者，AIO-FLOT3研究（转化治疗）奠定了“紫杉烷为基础三药化疗（奥沙利铂+多西他赛+氟尿喀啶+四氢叶酸）”的基石地位，60%接受手术的患者生存期显著延长（mOS: 31.3个月vs. 15.9个月）；近期开展的单臂、多中心研究显示，【白蛋白紫杉醇+奥沙利铂+吉替奥】使得超过70%的患者接受手术，33例患者达到R0切除。

* pCR=病理学完全缓解率；S-1=吉替奥；GAC=胃腺癌；CAPOX=卡培他滨＋奥沙利铂；R0切除=完整切除肿瘤，且镜下切缘为阴性；R1切除=肉眼切除干净，但显微镜下切缘可以看到肿瘤细胞图. 胃癌治疗全景

全球范围内，每年新发胃癌病例约120万。其中，我国患者占比约40%，并且早期胃癌患者占比仅仅20%左右，I期胃癌占比约6.5%（来源于样本调研）。

最常见的胃腺癌（源于腺上皮，GAC）进展快速，普遍对治疗的耐药，并且具有较高转移率。

GAC早期或癌前阶段应该采取有效的治疗策略。然而，现阶段对胃癌从慢性萎缩性胃炎（CAG）和肠化生（IM）*等癌前病变，进展到侵袭性局部癌症，再到远端转移的演变机制仍然了解不足。

* CAG和IM均为一种重要的癌前疾病，无明显临床症状，目前胃镜检查及活检是最为可靠的诊断方法。

图. 免疫治疗一线地位

现阶段，PD-L1、HER2和dMMR/MSI-H三大Biomarker（生物标志物）主导晚期胃癌治疗策略。

目前，唯一在晚期胃癌一线治疗中取得生存获益的靶向疗法为曲妥珠单抗，而重磅药物Enhertu（DS-8201）斩获后线适应症。但是，HER2阳性胃癌患者在我国患者中的占比约为2%~10%，获益群体十分有限。

CheckMate 649、ORIENT-16和RATIONALE 305等多项III期研究一步步夯实了【免疫治疗】在晚期胃癌一线治疗中的基石地位。最新的中国亚组3年随访数据（CheckMate-649）显示，针对PD-L1 CPS≥1的患者，【纳武利尤单抗（O药）+化疗】的3年总生存（OS）率突破30%，是化疗的近3倍，但是并未单独将PD-L1 CPS<1患者的生存受益进行分析。

2022年新增“dMMR/MSI-H，无论HER2状态”这一项分层治疗依据，这类患者的主要特点区别于pMMR/MSS型，对于化疗不敏感且免疫治疗获益明显，II级推荐为帕博利珠单抗单药（2B类）。

但是晚期胃癌患者中，dMMR/MSI-H占比仅仅约为6%。

*pMMR=错配修复完整；MSS=微卫星稳定

全部胃癌患者中，对于不符合上述分层依据的“多数派”，O药/化疗联合疗法的生存获益有所下降，获益风险比存在争议，而CLDN 18.2单抗有望填补目前存在的局限性。

“FIC”明胜暗败

Claudin家族（密封蛋白，CLDN）的亚型Claudin 18.2几乎不在健康组织中表达，而在胃癌、胰腺癌、食管癌和卵巢癌等肿瘤类型中呈高表达或异位激活。各项研究中，CLDN 18.2表达呈阳性*（40%以上的肿瘤细胞IHC染色强度≥2+）的胃癌约占全部病例的40% ~ 85%。

*定义：40%以上的肿瘤细胞IHC染色强度≥2+

图. 生存获益趋势图

Claudin18.2赛道，Zolbetuximab是全球研发进度最快的药物，ASCO GI 2023大会上，安斯泰来公布III期SPOTLIGHT研究的详细数据。针对既往未经治的CLDN18.2+/HER2-晚期mG/GEJ腺癌患者，Zolbetuximab联合mFOLFOX6（亚叶酸、5-FU和奥沙利铂）相比mFOLFOX6，患者生存期（OS）延长至18.23个月，死亡风险降低了25.0%。

*m=不可切除或转移性；G/GEJ=胃或胃食管交界处

图. SPOTLIGHT研究的临床设计

作为潜在“FIC”，Zolbetuximab无疑是成功的，连续披露的III期积极数据基本打消了市场关于Claudin18.2靶点能否成药的疑虑。

Checkmate 649奠定了【PD(L)1+化疗】的一线地位，而与之相比，GLOW研究的生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）等疗效数据并不算逊色。

此外，这项研究中仅13.0%（41例）的患者为PD-L1高表达（PD-L1 CPS≥5），狙击当下治疗格局的痛点—对PD-(L)1药物响应率不高。CLDN18.2表达和其他相关生物标志物之间的关系也已经在其他研究中探讨，CLDN18.2是一种潜在的全新生物标志物。

虽然，Zolbetuximab临床获得成功，但是商业上的成功却存在变数。

首先，安斯泰来在两项III期研究中均设置CLDN18.2表达高水平（≥75%）的“门槛”。如同PD-L1 CPS≥5，CLDN18.2表达水平>70%的患者仅占全部胃癌病例的35%左右。

其次，治疗相关的不良反应（TEAE）方面，两项Claudin18.2临床试验的恶心（Nausea）、呕吐（Vomiting）发生率明显高出很多。可感知的不良反应会影响患者用药的依从性，而相较于Checkmate649试验的≥3级TEAE比例，两项Claudin18.2临床要高很多（恶心：2% vs 16%）。

当然，同样是单药化疗组，两项Claudin18.2临床的TEAE发生率也比Checkmate649 要高，很可能Claudin18.2高表达的胃癌患者较容易恶心和呕吐。但是，药物的加成确实存在（82% vs 61%）。

跟随者全线围剿

无论研究热度如何，对于抗肿瘤药物，实现从末线再到一线的扩展，成为标准疗法，才能最大程度验证其市场价值所在，如同一众“重磅炸弹”药物的商业开发路径。因此，CLDN 18.2单抗Zolbetuximab（IMAB362）选择直接冲击胃癌一线疗法。

Zolbetuximab作为一款抗体类“FIC”药物，缺陷很明显，其分子亲合力较弱（影响结合肿瘤细胞和招募效应细胞的能力），导致疗效受限于肿瘤细胞的Claudin18.2表达水平，而这意味着产品能够惠及的获益患者群体有限。

稳中求进—CMG901

对于先行者留下的改进空间，绝大多数CLDN18.2“跟随者者”保守求稳地选择从后线治疗开始做起，比如“成功出海”的抗体偶联药物（ADC）—CMG901。

尽管Claudin家族（密封蛋白，CLDN）的生物学功能，尤其是在肿瘤发生发展中的角色，目前尚无准确定论。但是，CLDN18.2的分布特征与ADC疗法十分契合。

考虑到已成药的荷载（Payload）种类，目前ADC可以看作“靶向化疗”，靶向CLDN18.2很大程度上避免了细胞毒性物质的“广谱性”。

在Claudin 18.2 低表达细胞（3T3-CLDN18.2Dim）中，CM311 表现出较Zolbetuximab类似物高得多的结合活性。

抗体偶联药物的功效在很大程度上取决于细胞毒性试剂，由于CMG901 的独特作用机制，其在杀死Claudin 18.2 阳性肿瘤细胞时，功效显著优于单独使用CM311。

临床研究的年龄中位数较为合理（部分ADC 临床入组的中位年龄倾向于选择50 以下，对标国外的临床中位年龄65+）；

此外，基于患者基线情况，疗效方面在高剂量组几乎达到100%的响应率，这个前期数据让人期待后续表现。考虑到合作伙伴为阿斯利康，应该会严格审阅临床数据和随访记录，后续给出更扎实的的无进展生存期（PFS），生存期（OS）和扩展剂量组数据。

虎口夺食—TST001

对于靶向药物而言，能否凭借疗效坐稳一线疗法，这是基础竞争力；而能否覆盖中、低表达患者群体，这是决定天花板高低的核心因素之一。

Zolbetuximab的局限性给了国内企业后来居上的机会。比如，在相同细分赛道，创胜集团就选择直面其锋芒。2023年ASCO年会上，创胜公布了Osemitamab（TST001）联合CAPOX，一线治疗晚期mG/GEJ腺癌的最新进展（NCT04495296）。

* m=不可切除或转移性；G/GEJ=胃/食管胃结合部

来自队列C的数据显示，不仅仅是高表达水平，接受【TST001+CAPOX（卡培他滨＋奥沙利铂）】治疗，69.2%的CLDN18.2中表达（40%≤表达水平<70%）患者、68.8%的CLDN18.2低表达（10%≤表达水平<40%）患者实现部分缓解（PR）。

*根据实体瘤疗效评价标准RECIST1.1，PR：肿瘤病灶直径之和，比基线水平减少至少30%。这项关键指标说明患者对治疗有积极响应

尽管目前研究的样本量较小，但是公司计划于今年下半年启动Osemitamab（TST001）治疗晚期G/GEJ腺癌患者的全球多中心III期临床。

说起抗体类药物自然离不开“技术平台”。创胜集团直接与“FIC”在一线角逐的自信应该是建立在自家独有的免疫耐受屏障突破（IMTB）技术平台。这个抗体发现平台能够生成针对“难以在啮齿动物中生成的非保守和保守蛋白质”的抗体，以及使用传统平台发现隐藏结合表位。

工艺方面，TST001的抗体Fc端进行去除核心岩藻糖（Fucose）修饰，进而增强抗体与NK细胞表面（激活型受体Fcγ RIIIa）的结合能力，显著增强其ADCC（抗体依赖性细胞毒性）杀伤效应。

除了创胜集团，奥赛康、天广实、石药集团和齐鲁制药等众多国内药企同样参与了Claudin18.2单抗角逐战。

参赛选手们的思路在大方向上基本一致，尝试通过【抗体Fc段糖基化改造】的方式，增加产品亲合力。比如，在Claudin18.2中高表达患者中获得79.2% cORR的ASKB589（奥赛康），在分子设计和细胞株构建件过程中（基因工程的手段）采用去岩藻糖技术。

* cORR=经研究者确认的客观缓解率

小贴士：抗体特殊部位（重链的N297位）的糖基化对于ADCC和CDC功能具有重要影响。常用的IgG型抗体中，N297的糖基化核心主要是由N-GlcNAc和其它糖共同组成，其中岩藻糖化的GlcNAc最为常见，岩藻糖的存在会通过空间位阻阻碍Fc与受体FcγRIIIa的结合，从而减弱ADCC效应。

尽管根治性手术是胃癌的主要治疗手段，但是局部进展期胃癌经D2根治性手术及术后治疗，复发率仍高达50-80%。目前看来，潜在“FIC” Zolbetuximab还不能覆盖CLDN18.2中、低表达胃癌患者，这意味着CLDN18.2靶点的临床价值还有继续升级优化的空间。

然而，目前全球在研CLDN18.2项目已过百，这也让CLDN18.2成为最内卷的靶点之一。伴随诊断的开发已逐渐成为美国FDA和欧洲EMA的重要审批标准。当候选项目进入后期临床阶段，为实现获益人群的精准筛选，同步开发CLDN18.2抗体试剂（免疫组织化学法）伴随诊断检测试剂盒，也是相关药企必须关注的重点。

参考文献：                 

1. A-Batran SE, et al. Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgical Resection on Survival in Patients With Limited Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: The AIO-FLOT3 Trial[J]. JAMA Oncol.2017;3(9):1237-1244.

2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04047953?intr=NCT04047953&rank=1

3. Tianshu Liu, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric, gastroesophageal junction and esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis[J]. Int J Cancer. 2023 Feb 15;152(4):749-760.

4. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220922-00647

5. Kohei Shitara, et al. Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668.

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