奥希替尼、伏美替尼等第三代EGFR⁃TKI耐药后怎么办? | 中国专家共识

目前，随着肺癌精准诊疗的快速发展，EGFR⁃TKI抑制剂已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准治疗选择，但EGFR⁃TKI耐药是难以避免的临床和科学难题，尤其是第三代EGFR⁃TKI治疗耐药。

近日，重庆肺癌精准治疗协作组在中华肺部疾病杂志(电子版)发布的《第三代EGFR⁃TKI耐药后诊疗策略专家共识》，为广大临床医生和患者提供了诊疗的依据。

共识1：对三代EGFR⁃TKI耐药评估时，推荐对已知或高危疾病部位进行CT检查来评估疾病进展，脑部增强MRI来排除脑转移；血清学肿瘤标志物如CEA、SCCA和CYFRA21⁃1等可用于辅助评估疾病进展，NSE和ProGRP可用于辅助评估NSCLC是否发生SCLC转化；ctDNA或CTC动态监测可辅助提前预判NSCLC进展可能(共识级别：1A)。

共识2：原发性耐药主要与治疗初始已存在对TKI治疗不敏感的其他EGFR突变或相关信号通路激活等有关，二代测序能够鉴别这些分子异常，从而有助于判断肿瘤潜在耐药分子机制(共识级别：1A，见表2、3)。

共识3：获得性耐药在第三代EGFR⁃TKI一线和二线治疗后均可发生，两者耐药谱有所差异，主要包括EGFR依赖性、非EGFR依赖性、组织学及表型转化及未知耐药机制。其中，C797X突变是最主要的EGFR依赖性耐药机制，而MET扩增是最主要的非EGFR依赖性耐药机制(共识级别：1A)。

共识4：对于第三代EGFR⁃TKI治疗耐药后广泛进展的患者，强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检测，以明确耐药机制；首选组织样本进行检测，组织样本不可及时可采用外周血ctDNA或其他体液样本作为补充。除了分子检测之外，建议同步行组织活检以排除SCLC等组织学转化(共识级别：1A)。

目前针对以奥希替尼为代表的三代EGFR⁃TKI耐药机制的探索越来越清晰，可选择耐药后治疗方案也越来越多。总体上对于原发性耐药，现阶段尚缺乏充分的循证医学证据，临床实践中通常会尝试在原 EGFR⁃TKI基础上联合化疗或抗血管生成治疗；而对于获得性耐药，无论是寡进展、颅内进展还是广泛进展都有多种治疗手段可供选择，临床可根据患者疾病进展模式及不同耐药机制进行相应治疗选择。

共识5：对于经第三代EGFR⁃TKI治疗耐药后出现寡进展的患者，推荐在先前EGFR⁃TKI基础上联合局部治疗，如手术或立体定向放疗(SBRT)(共识级别：1A)。

共识6：对于经第三代EGFR⁃TKI治疗耐药后出现颅内进展的患者，推荐在原先EGFR⁃TKI基础上，基于肿瘤的位置、大小和患者身体情况等综合评估后联合手术和／或放疗治疗；对于进展累及脑膜的患者，可考虑第三代EGFR⁃TKI加倍剂量治疗(共识级别：1A)。

共识7：对于经第三代EGFR⁃TKI治疗耐药后出现广泛进展的患者，针对不同耐药机制，推荐给予相应的联合治疗如双靶联合治疗、靶向联合化疗／抗血管治疗或免疫联合化疗／抗血管等治疗手段，同时鼓励符合条件的患者积极参加新一代EGFR⁃TKI及新型疗法如ADC药物等正在进行的临床试验(共识级别：1A)。

共识8：第三代EGFR⁃TKI治疗耐药后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者经积极治疗后无临床症状或症状稳定，应定期接受血清学肿瘤标志物及胸腹部增强CT等检查；伴有脑、骨转移者需要复查脑患者进行ctDNA、CTC动态监测有助于判断预后和制定进一步的治疗策略(共识级别：2A)。

对于接受三代EGFR⁃TKI治疗耐药后无临床症状或症状稳定的患者，建议每8~12周随访1次；随访项目包括询问既往病史、体格检查、血清学肿瘤标志物及胸腹部增强CT检查；怀疑伴有脑、骨转移者需要复查脑MRI和／或全身骨扫描；对于临床出现新的症状和／或症状加重者，应立即随诊，是否行血清学，病原学，体液或者CT、MRI等检查由临床根据患者个体情况进行决定。

目前ctDNA及CTC动态监测等在肺癌的复发及耐药监测中有指导价值，但仍缺乏高级别循证医学相关依据。对第三代EGFR⁃TKI耐药的晚期EGFR突变NSCLC患者经再次治疗后获得完全缓解患者，进行ctDNA、CTC等动态监测有助于判断患者耐药机制及预后，制定进一步的治疗策略。

中华肺部疾病杂志(电子版)2023年4月第16卷第2期DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2023.02.001

本文由医世象佐罗整编，转载请联系授权。

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