【论肿道麻】健康与疾病的饮食调控

营养物质影响着所有的生理病理过程。发展精准的营养疗法是为了延缓与年龄相关的生物学过程和治疗各种疾病。

然而，营养优势在个体之间以及器官和组织之间往往是多样化的，给该领域的研究带来了挑战。2022年7月同济大学癌症中心的Qi Wu等人于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志发表了一篇名为“Dietary regulation in health and disease”的综述，旨在总结临床前或临床中广泛用于延长健康寿命及治疗疾病的饮食干预措施，现介绍如下：

背景

很久以前就提出了营养充足的热量限制（Calorie Restriction，CR）能延长寿命，并在1935年大鼠模型中证实（图1）。但是直到几十年前，CR改善健康寿命的机制仍不清楚。在这篇综述中，作者详细介绍了改善健康的营养分子机制，解读与性别、遗传和年龄相关的因素。这些因素会影响对饮食干预的反应，以阐明基于饮食的治疗方法对健康的促进作用。

图1 饮食调节的研究历史

普遍认为饮食对疾病和健康影响的机制主要分为两类（图2）：

（1）营养物介导的机制，包括代谢调节因子、营养代谢途径、表观遗传学机制和生物钟；

（2）饮食反应效应物，包括饮食-内分泌轴、饮食-免疫轴、饮食-肠道轴、饮食-衰老轴和饮食-神经轴。

图2 饮食干预的分子和效应机制

1、营养物介导的机制 

（1）代谢调节因子 

mTORC1 mTORC1是主要的营养相关分子机制之一，是哺乳动物雷帕霉素（mTOR）激酶的靶点。mTORC1和mTORC2构成了mTOR激酶的两个单独的复合物。mTORC1调控大部分外部刺激，包括氧供、胰岛素/胰岛素样生长因子1（IGF-1）、葡萄糖、氨基酸和胆固醇。mTORC1整合了许多细胞外和细胞内营养信号，包括自噬、核糖体生物发生和蛋白质翻译，以及蛋白质、脂质和核苷酸的生物发生。通过基因修饰和雷帕霉素治疗抑制mTOR的活性，可延长酵母、蠕虫、果蝇和小鼠等物种的寿命。限制饮食削弱了mTOR的活性，对许多人类与年龄相关的疾病产生了有利影响。

mTOR抑制剂，如雷帕霉素和马来酸培己苯胺，有着和CR相似的健康促进作用，但是因其副作用不能广泛应用。因此研究者对以mTORC1为靶点的药物设计产生了极大兴趣。AMPK AMPK是 AMP激活的蛋白激酶，是线粒体应激和营养状态的传感器，可以在AMP：ATP比值升高的情况下被激活，是细胞能量状态的检测器。AMPK启动几种分解代谢途径，如糖酵解和脂肪酸氧化，以补充ATP，作为对低水平细胞能量的及时反应。此外，AMPK还调节许多细胞信号通路，包括mTORC1通路。间歇性禁食 (IF) 和限时饮食均可激活 AMPK，从而改善多个物种的健康和功能。

已发现二甲双胍是一种 AMPK 激动剂，可降低血糖水平、延缓肿瘤进展和逆转认知障碍。FOXO FOXO是胰岛素通路的下游效应因子，参与调节应激反应、代谢稳态、细胞增殖和发育。FOXO通过磷酸化、乙酰化、泛素化和甲基化进行修饰，响应不同环境刺激，是细胞稳态的关键调节因子。重要的是，FOXO 活性主要受 PI3K-AKT 信号抑制，但会被各种细胞应激激活。此外，FOXO受AMPK、sirtuins 和mTOR状态的调节。例如在蛋白胨稀释液和固体培养基生长板上实施热量限制（CR），可刺激daf-16/FOXO活性，延长梭状芽孢杆菌的寿命。尽管FOXO是CR介导的寿命延长的调节关键，但仍不清楚其机制。 Sirtuin and NAD Sirtuin具有多种催化功能，包括脱酰基酶、去丙二酸酶、去琥珀酰基酶等。Sirtuin由7个亚基组成，其中包括SIRT1，均有不同的细胞内定位，在调节细胞代谢方面有重要作用，特别是在糖脂代谢方面。CR在大鼠和人类细胞培养的几种组织中都能增加SIRT1的表达。 

Sirtuin依赖于辅酶NAD+发挥作用。NAD+水平随着年龄增加以及年龄相关的疾病而降低。此外，烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT，一种NAD+合成酶)，是主要NAD+合成途径中的限速酶。脂肪特异性过度表达NAMPT可提高NAD+水平，可改善体能、新陈代谢健康和认知的多项指标，也可延长雌性小鼠寿命。研究者们正在积极研究如何补充NAD+或NAD+前体，作为促进健康衰老和干预疾病的方法。 

（2）营养代谢途径 

矿物质代谢

矿物质通过元素螯合发挥生物活性，在生理过程中发挥抗氧化能力或微生物代谢作用。膳食矿物质主要有钠、钾、氯、磷、铁、锌、镁、硒、铜、碘和钙。钾是细胞内最丰富的阳离子。细胞内和细胞外的钾钠梯度促使一系列细胞过程，维持其他代谢物的动态平衡。线粒体内的钾平衡是调节线粒体氧化还原能力和电荷的主要机制。线粒体钾电流的改变可能在神经退行性疾病和心血管疾病的发生发展中起重要作用。钙与免疫反应、细胞死亡、细胞分化、神经冲动的传递、肌肉收缩和酶激活相关。而钙只能通过食物摄取。钙振荡可作为从增殖到凋亡各种刺激的第二信使。在线粒体中，钙对电子传递链和三羧酸(TCA)循环中的几种酶活性至关重要。

镁不仅是人体中最丰富的二价细胞内阳离子，是600多种酶的辅助因子，是葡萄糖代谢、DNA合成、RNA表达、血压控制以及神经和肌肉细胞信号传导的组成部分。缺镁与氧化应激、低度炎症、胰岛素抵抗和代谢综合征有关。

铁参与DNA合成、细胞分裂和生长、免疫反应、蛋白质代谢、通过血红蛋白的氧气运输、各种神经递质的产生、甲状腺激素调节、氧化还原反应和结缔组织内的红细胞生成。此外，铁也是许多与代谢反应有关的酶的重要元素，如过氧化物酶和过氧化氢酶以及细胞色素酶。铜，具有促氧化和抗氧化的双重功能，是铁吸收和线粒体呼吸的重要必需物。铜水平升高增加活性氧（ROS）产生，从而导致氧化应激。另一方面，铜缺乏会导致过氧化损伤。

锌在正常的细胞结构和催化功能中发挥着主导作用，特别是在中枢神经系统和免疫系统中，也是细胞生长、分裂以及修复、止血、能量产生功能、伤口愈合、碳水化合物分解代谢、血栓形成、纤溶、一氧化氮（NO）合成、凝血和抗凝的关键。此外，细胞内锌在氧化还原信号通路中起着至关重要的作用，并有助于抗细胞凋亡、抗氧化和抗炎活性。

硒（Se）作为氨基酸硒代半胱氨酸 (Sec) 的组成部分发挥作用，参与抗氧化、免疫调节、甲状腺代谢和男性生育生殖。硒可削弱(NF)-κB途径的激活，因此对调节炎症反应至关重要。

脂质代谢

均衡饮食中脂肪的量和比例可能是维持健康的关键。

生酮饮食

(KD)是安全的，并有可能延长寿命或改善健康。KD促进肝脏中脂肪酸β氧化，产生酮体。酮被转移到血液中的各种组织，转化为乙酰辅酶A，为三羧酸循环（TCA）提供燃料。就脂肪酸的类型而言，单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸是细胞膜结构的关键组成部分，在热量限制（CR）时丰度增加，可上调细胞解毒等促生存机制。总之，增强脂肪酸合成和分解是CR介导长寿的重要控制因素。

蛋白质内稳态

热量限制（CR）可以实现蛋白质合成和降解的平衡。首先，CR刺激内质网应激，加速蛋白质稳态，可延长秀丽线虫的寿命。维持蛋白质稳态必须抑制未折叠蛋白质的合成，并机会性地降解这些有毒蛋白质，这需要对未折叠蛋白质做出反应，包括自噬和内质网应激反应。从酵母到人类，研究者发现关键的自噬基因对CR介导的延长寿命是不可或缺的。例如，间歇性限时进食（ITRF）介导了果蝇寿命延长，这取决于昼夜节律调节和自噬。夜间的自噬激活对于CR的长寿是充分必要的。饥饿、脂肪限制、蛋白质或特殊氨基酸缺失会激活自噬。AMPK和SIRT1活性的激活以及mTOR活性的抑制部分调节了对禁食反应的过度自噬。自噬反应也通过脂噬来动员储存的脂类，以协调对食物供应和CR的代谢反应。此外，总蛋白限制或缺乏特定氨基酸，如支链氨基酸（BCAAs）、蛋氨酸、胱氨酸和谷氨酰胺，会刺激自噬/溶酶体反应。这部分取决于mTOR抑制和激酶GCN2（general control nonderepressible 2）激活。 

线粒体功能

许多代谢过程的中心是线粒体功能。热量限制（CR）在改善线粒体稳态和线粒体功能方面的作用是不一致的。一种潜在机制是CR减少线粒体产生的活性氧(ROS)和ROS诱导的损伤。然而，慢性CR不能提高线粒体数量，而是通过增加抗氧化清除剂和减少氧化剂排放，来优化对DNA和蛋白质的氧化损伤。同样，线粒体适应性不足、蛋白毒性和有丝分裂核蛋白失衡可引发线粒体应激，从而导致线粒体自噬和线粒体未折叠蛋白反应 (mtUPR)，以维持线粒体内稳态。增量研究也表明，CR可以防止线粒体DNA(MtDNA)的损伤。此外，禁食或CR可诱导线粒体自噬，提示受损线粒体的周转增强。α-酮戊二酸(αKG)是TCA循环的中间体，补充αKG具有抑制衰老过程和延长健康寿命的潜力。

（3）表观遗传机制

表观遗传学被定义为在没有序列突变的情况下，通过经常改变遗传物质的表达和DNA的构型来调节基因的表达。表观遗传改变是适度的、逐步的，但可能会恢复。

涉及三种主要类型的调控：

(1)DNA甲基化，

(2)组蛋白修饰，

(3)非编码RNA（ncRNA）介导的基因表达。

营养干预会影响DNA甲基化、组蛋白修饰和ncRNA表达。

（4）生物钟

作为一种固有的守时系统，生物钟有能力维持一整天的生理、行为和新陈代谢的节律周期。时钟基因具有节律性活动，以循环的方式调节众多基因的转录，从而使不同的生理过程与外界刺激同步。时钟基因可以对饮食的信号做出反应。在小鼠和苍蝇模型中，已经发现热量限制（CR），特别是在夜间，可以增强时钟基因mRNA的表达幅度，从而延长寿命。临床上，限时进食（TRF）改善代谢健康已被广泛接受。与中午限时进食（mTRF）相比，早晨限时进食（eTRF）更有利于增加胰岛素敏感性，增加肠道微生物多样性，改善炎症，降低体重、肥胖和空腹血糖。此外，研究发现自噬和昼夜节律调节都是必要的。在任意进食（ad libitum，AL）模式中，仅在夜间进行自噬诱导就足以延长寿命。相反，夜间进食会导致中枢和外周(葡萄糖)内源性昼夜节律失调，并损害葡萄糖耐量，从而增加患糖尿病的风险。因此，营养信号如何影响生物钟基因是值得研究的。为了确定生物钟的代谢功能，在许多组织类型中整合多种组学，包括代谢组和昼夜节律转录组序列分析必不可少。

2、饮食反应效应器（diet-responsive effectors） 

（1）饮食-内分泌轴 

热量限制（CR）或热量限制模拟物(CRM)能降低循环中胰岛素和IGF-1的水平，被认为是CR延长寿命的关键机制。CR的介导因子，如mTOR、FOXO和SIRTs，参与胰岛素/IGF-1信号传导。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种应激诱导激素，参与多种关键的代谢信号通路。限制总蛋白和特定氨基酸都能刺激肝脏和脂肪组织分泌FGF21，可增加能量消耗并提高胰岛素敏感性。在对蛋白质限制的反应中，FGF21发挥着重要作用。在临床上，蛋白质限制(4-6周)可以提高循环中FGF21的水平。限时进食(TRF)也能有效地促进FGF21释放。转基因FGF21表达和重组FGF21治疗可改善小鼠的胰岛素敏感性和糖耐量。 

（2）饮食-免疫轴

营养治疗，包括热量限制（CR）和成分调整，可优化和调节免疫反应。热量限制（CR）或间歇性禁食(IF)可缓解过敏及自身免疫中有害的非靶向效应，并通过优化免疫反应来预防癌症和病原体。CR改善了与衰老相关的变化，包括转录调控网络、关键基因表达和细胞类型组成。就饮食成分而言，离子对免疫系统的动态平衡至关重要。过量盐分摄入不仅刺激树突状细胞(Dendritic cell, DC)的成熟，激活其抗原提呈能力，还会刺激促炎因子和自身抗体的产生，导致淋巴肿大和脾肿大，并加重肾脏疾病。 

营养物质介导微生物群的功能和组成，间接协调宿主的免疫反应。首先，富含脂肪的饮食会扰乱肠道微生物组的多样性，并抑制肠道干细胞（ISCs）中主要组织相容性复合体II类（MHC II类）的表达，从而削弱对肿瘤发生的免疫监测。膳食纤维可以分解成短链脂肪酸（SCFA）。SCFA可促进肠道内固有淋巴样细胞(ILCs)的增殖。

（3）饮食-肠道轴

CR改变肠道微生物群的组成和功能，刺激米色脂肪并改善代谢状态，调控微生物胆汁酸代谢，提高整体α多样性，增加幼稚B细胞和T细胞的比例，以延缓免疫衰老。不同结构的膳食纤维对肠道微生物群及其代谢功能的影响不同，但缺乏膳食纤维会加速侵蚀粘液的微生物群对糖蛋白的利用，最终导致肠道屏障功能障碍和致命的结肠炎。肠道微生物群在宿主昼夜节律和饮食时间之间的相互作用中发挥着至关重要的作用。

（4）饮食-衰老轴

已有各种营养疗法来清除这些衰老细胞。CR可降低衰老细胞标志物，缓解小鼠和人类组织中与年龄相关的炎症。其机制包括增强DNA修复、失活致癌基因、减少活性氧(ROS)产生以及通过线粒体自噬清除受损线粒体。其他饮食干预措施，如生酮饮食(KD)、限制摄入蛋氨酸或丝氨酸，同样可以消除衰老细胞。

（5）饮食-神经轴

中枢神经系统和外周神经系统（PNS）均有营养传感器。营养干预深刻影响神经系统的功能和稳态。CR可以延缓与年龄相关的认知能力下降。一种潜在的可能性是，CR促进神经元存活和增强神经再生。特定成分的膳食也会影响神经功能。减少蛋白质摄入量或雷帕霉素处理，减少了小鼠的食物摄入量。生酮饮食（KD）可改善轻度认知障碍，而限制甲硫氨酸则增加血清、肝脏和大脑中FGF21的表达，可缓解与年龄相关的认知能力下降。有趣的是，补充非必需氨基酸能通过直接激活下丘脑食欲素/下丘脑视网膜神经元来抑制食欲。

组织健康与疾病中的饮食干预

营养物质以不同程度和不同方式影响着组织（图3）。多种营养干预措施可广泛缓解疾病过程，并增强治疗效果。在此详细阐述了饮食影响健康和疾病的机制。这有助于发展精准营养疗法。 

图3 饮食干预在健康和不同疾病状态下对人体组织的作用

1、代谢综合征

许多疾病，包括非酒精性脂肪肝（NAFLD）、糖尿病、心血管疾病（CVD）和癌症，都与肥胖呈正相关。富含脂肪的饮食和过量摄入支链氨基酸、色氨酸及其代谢产物、蛋氨酸会导致体重增加和肥胖相关疾病。CR可极化M2巨噬细胞，在脂肪中募集嗜酸性粒细胞，促进形成内脏和皮下脂肪组织中的米色脂肪，并激活脂肪组织中的PGC-1α、SIRT1和NAMPT，诱导脂联素的高释放。改变饮食模式和营养成分是缓解代谢综合征的可行方法。限时进食（TRF）可显著降低氧化应激、胰岛素抵抗和体重，并改善代谢综合征患者的心血管健康。地中海饮食(MD)和富含植物的饮食与健康成年人2型糖尿病的风险较低有关。替米沙坦可显著降低支链酮酸（BCKA）水平，从而增强白色脂肪组织（WAT）褐变并减少肥胖。每日补充高纤维、粪便微生物群移植（FMT）或食用酸奶，可以缓解代谢综合征或严重肥胖患者的胰岛素抵抗。

2、心血管疾病

高脂肪/高盐饮食和高支链氨基酸饮食是心血管疾病的高危因素。支链氨基酸（BCAA）促进血小板活化，进一步增加动脉血栓形成和心血管疾病（CVD）的风险。CR减少CVD的不利因素，可能的机制是CR降低血浆中的游离瘦素，从而逆转心肌肥大并减少脂质积聚。CR也降低甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白水平。5天禁食改变了肠道微生物组和全身免疫状态，降低血压。从食物成分来讲，高纤维膳食可提高短链脂肪酸产生的微生物群落的丰度。补充短链脂肪酸（SCFA）和高纤维膳食可稳定昼夜节律，下调心脏和肾脏的主要心血管调节因子Egr1，有助于降低心脏肥大、纤维化和血压。低碳水化合物、高脂肪的生酮饮食(KD)可提高酮体水平，刺激心肌内皮细胞的增殖，防止心肌肥大。

3、肠道功能障碍

长期食用红肉与消化系统疾病的高风险有关。红肉饮食会诱导肠道微生物拟杆菌目（Bacteroidales）和梭菌目（Clostridiales）

增加产生N-羟乙酰神经氨酸（Neu5Gc）。Neu5Gc是促炎症介导的疾病和癌症的潜在的因素。一些营养策略可以维持肠道的稳态，比如限制可发酵碳水化合物和热量限制（CR）饮食、高纤维低脂饮食和生酮饮食（KD）。

4、肾脏疾病

营养过剩损害肾功能，例如高蛋白饮食会提高尿毒症毒素的水平。而适当的营养疗法可以缓解肾功能障碍。如在小鼠模型中，补充β-羟基丁酸可抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK3β），激活Nrf2从而改善糖尿病蛋白尿和肾小球疾病，并显著减轻足细胞损伤、缓解衰老。高纤维膳食中产生的醋酸盐显著减少了肾纤维化。在临床上，患有二型糖尿病（T2DM）的冠心病患者接受地中海饮食（MD）治疗5年，表现出肌酐显著下降。综合来看，这些研究证实，优化膳食是缓解肾功能障碍的主要因素。

5、神经系统和神经退行性疾病 

CR可抑制炎症和氧化应激，保护黑质和多巴胺能神经元，有助于缓解帕金森病（PD）的症状。口服烟酰胺核苷（NR）来补充NAD+，能够提高大脑NAD+水平，从而降低脑脊液和血浆中的炎症因子水平。地中海饮食（MD）以及补充中链甘油三酯(MCT)可以改善健康老年人的步态和认知功能。间歇性禁食(IF)使肠道细菌数量增加，抗氧化微生物代谢途径增强，肠道T细胞亚群比例改变，从而改善多发性硬化(MS)的临床和病理过程。明显，营养策略深刻地影响着神经系统的健康和疾病，未来的研究应该利用饮食作为一种有前景的神经系统疾病的治疗方法。

6、肌肉和骨骼组织 

CR上调IL-15来阻止肌肉细胞凋亡，优化蛋白酶体依赖性降解，以维持小鼠的肌肉健康。遗憾的是，CR不改善少肌症患者的肌肉健康。更重要的是，禁食不利于肌肉修复。骨骼健康在很大程度上取决于均衡的饮食，尤其是矿物质摄入。CR增加骨折或骨质疏松大鼠的骨弱化和骨质疏松风险，并降低骨愈合能力。但是，CR与运动或者轻度CR反而能够改善骨骼健康。补充α-酮戊二酸(αKG)对老年小鼠骨质疏松有改善作用。

7、内分泌系统 

内分泌调节和饮食之间的相互作用相当复杂。内分泌相关代谢途径和热量限制（CR）密切相关，主要涉及饥饿素（ghrelin）、瘦素(leptin)、脂联素(adiponectin)、FGF21、生长分化因子15(GDF15)、酰基辅酶A结合蛋白(ACBP)和白脂素（asprosin）。例如，在长期CR后，大鼠的生长相关激素途径明显受到抑制；而在肾上腺中，CR增强了糖皮质激素的神经保护作用。

8、呼吸系统 

CR可预防肺结核分枝杆菌（MTB）感染。虽然CR损害了脂肪酸β氧化和雷帕霉素（mTOR）活性，但诱导了免疫细胞的糖酵解和自噬。因此，CR降低了细菌负荷，限制了泡沫细胞中的肺结核菌（MTB）数量，减少肺损伤，保持了肺上皮细胞的屏障完整性，并抑制细菌扩散。饮食中的色氨酸增加了抗MTB治疗的敏感性。在合并COPD的肥胖患者中，CR联合运动能够改善呼吸困难和梗阻症状。在食物成分上，生酮饮食(KD)减少肺中CO2蓄积，并重塑了γδT细胞的代谢过程，有助于γδT细胞扩增，从而改善肺屏障功能，抵抗流感病毒感染。膳食纤维对肺功能也有着重要作用。富含纤维的饮食增加了肺部和肠道中纤维发酵细菌的比例，从而提高了短链脂肪酸（SCFA）含量，降低了肺部的变态反应性炎症。

9、肿瘤

饮食疗法是癌症治疗的主要辅助疗法，涉及多种内在和外在机制。在内在机制中，营养干预能够抑制肿瘤生长和转移。例如CR和模拟禁食（FMD）可降低IGF-1水平，从而降低癌症风险。p53是一种肿瘤抑制因子，而CR可在小鼠中上调p53水平。特定种类的脂肪酸决定了生酮饮食(KD)是否会抑制肿瘤生长。例如限制摄入丝氨酸、蛋氨酸和支链氨基酸能延缓肿瘤生长。在外源性机制中，短期禁食导致小鼠调节性T细胞(Treg)的耗竭，从而改善抗癌免疫监视。低蛋白饮食通过扩增抗原呈递细胞（APC）和CD8+T细胞来减少肿瘤生长。饮食调节还影响着癌症治疗的反应性。短期禁食或模拟禁食（FMD）与化疗协同作用，通过增强CD8+依赖性肿瘤细胞杀伤毒性或化疗诱导的DNA损伤，来抑制肿瘤生长。还可降低肿瘤细胞中IGF-1和IGF-1受体的血清表达水平，并增强PD-1抑制剂的治疗作用。对于饮食中的微量元素，补充NAD+可促进CTL的细胞杀伤功能，来增强基于T细胞的免疫疗法。总之，适当调整饮食方式和成分不仅可以减缓肿瘤进展，而且可以增强多种抗肿瘤策略的治疗效果。

总结

“吃什么以及饮食如何影响健康？”这些问题数千年来一直吸引着人们的兴趣。作者团队总结了在临床前或临床中广泛用于延长寿命和治疗疾病的饮食干预方式。讨论了营养介导的机制，包括代谢调节因子、营养代谢途径、表观遗传机制和生物钟；描述了通过饮食反应效应，饮食干预是如何影响内分泌、免疫、微生物和神经状态，从而改善健康和预防疾病。此外，还阐述了不同的食疗模式，包括不同的禁食方法、热量限制饮食、生酮饮食、高纤维饮食、植物性饮食、限制蛋白质饮食或特定减少氨基酸或微量元素的饮食。这些食疗模式可能影响健康和病态状态。作者强调探索营养干预的机制和关键因素之间的交互作用，来开发个性化的治疗方法和预测因素。

编译：陈实玉，翁梅琳

审校：张军，缪长虹

参考文献：Qi Wu, Zhi-Jie Gao, Xin Yu, Ping Wang. Dietary regulation in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jul 23;7(1):252. doi: 10.1038/s41392-022-01104-w.

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