【肾世图卷】肾去神经术

尽管有许多降低血压的药物和非药物疗法，但不受控制的高血压仍然是一个重要的健康问题

顽固性高血压现在被定义为使用最大剂量的3种不同类别的抗高血压药物(至少一种利尿剂)进行治疗，但血压仍持续高于目标水平；或者使用至少4种药物成功控制的血压

在成人高血压患者中，多项研究估计难治性高血压的患病率在12%至18%之间

在寻找不依赖于每天服用药物或改变生活方式的降血压干预措施的过程中，去肾动脉神经的方法已成为标准抗高血压之外的潜在补充治疗

01肾神经分布

肾动脉周围神经分布：虽然与近端和中段相比，远端段肾动脉周围的神经较少，但与近端和中段相比，远端段从管腔到神经位置的平均距离最小

图示肾动脉周围神经位置模拟图

肾神经生理病理作用：详见既往肾世图卷“肾神经和肾脏”

02机制

去神经的作用机制是中断肾交感神经作用

图示肾交感神经活动(RSNA)增加对3种肾神经效应细胞的影响

①肾小球旁颗粒细胞(JGGC)：通过刺激β-1肾上腺素受体(β-1-AR)增加肾素分泌率(RSR)

②肾小管上皮细胞(T)：通过刺激α-1B-AR增加肾小管钠重吸收从而减少尿钠排泄(UNaV)

③肾脏脉管系统(V)：通过刺激α-1A-AR减少肾血流量(RBF)

图示肾神经刺激(RNS)频率与增加的肾素分泌率(RSR)、减少的尿钠排泄和减少的肾血流量最大反应之间的关系

图示肾交感神经系统在高血压病理生理学中的作用

图示RDN中断的肾神经传出和传入通路图

3种类

目前美国正在开发3种经皮进入肾动脉的方法

①射频消融(RFA)

使用导管定位电极(通常有4个电极，按螺旋顺序排列，间隔约6毫米)

使用中频交流电产生热量

肾动脉壁能耐受产生的热量，但对肾动脉周围的神经有毒

能量场范围距肾动脉管腔最远7毫米

②超声波

一系列超声发射源(通常为4个)

发射源通常安装在带有可充气球囊系统的导管上

③药理消融

引入了一个较小的导管，嵌入3个微小的同心放置的微针

当导管正确定位时，微针伸出，穿透肾动脉壁进入血管周围空间

通过3根针同时注射少量液体神经毒素(通常总计0.6mL无水乙醇)

表示肾去神经术方法总结

04不同领域的应用，未控制的高血压

当RDN首次应用于高血压患者时，患者通常为服用5种药物，办公室测量的收缩压>160mmHg

表示已完成的肾去神经实验总结

慢性肾病

尽管许多因素导致CKD高血压，但交感神经系统的持续激活对于高血压的发病机制和维持，以及CKD进展至关重要

这似乎是CKD人群中RDN的一个潜在的强有力的病理生理学原理

全球SYMPLICITY登记处的数据表明，与肾功能正常的患者相比，RDN对CKD患者的降压功效相似

由于考虑到使用碘造影剂的安全性，eGFR<45mL/min/1.73m2是RDN试验中的排除标准

尽管关于RDN在CKD患者中的安全性的可用数据很少，但在任何包括CKD3a和3b期患者的假对照试验登记和荟萃分析中都没有出现不安全信息

对48个研究队列的荟萃分析发现，在平均9个月的随访期间，eGFR没有出现统计学差异

一些小型研究分析了RDN发挥肾保护作用

对于正在接受维持性血液透析的肾衰竭患者而言，RDN的证据很少

Ott等研究者进行的单中心研究显示动态血压在6个月内显著降低，且随访期间(6个月)血液透析参数没有变化

Scalise等研究者发表了对24名患者进行药物治疗与RDN比较的结果，患者已接受血液透析约6年，平均服用5.4种降压药物，RDN(图中虚线)具有显著的降压作用。在一年的随访中，减少持续存在，且没有明显的围手术期并发症

葡萄糖代谢

图示全球SYMPLICITY注册表中766名糖尿病患者RDN后6个月的SBP降低变化

除了改善血压控制之外，一些RDN研究表明空腹血糖水平降低和胰岛素敏感性增加，可能是交感神经系统活动减弱的结果

然而也有研究显示RDN在治疗12个月内并未导致胰岛素敏感性显著改善，需要更多的临床试验得出明确的结论

充血性心力衰竭

交感神经系统参与心脏结构的病理重塑，其过度激活是心力衰竭发病机制的主要病理机制

推测通过RDN消除心力衰竭患者的交感神经反应可能会减轻心力衰竭的进展并降低死亡率

REACH-Pilot研究表明，慢性收缩性心力衰竭患者在RDN后6个月症状和运动能力均有所改善

Brandt等研究者发现RDN降低左心室质量指数，改善舒张功能，减少室间隔厚度，减少收缩末期容积，改善射血分数

心房颤动

在阵发性心房颤动和高血压患者中，与单独导管消融相比，RDN联合导管消融显著增加了摆脱心房颤动的可能性

阻塞性睡眠呼吸暂停

有研究显示RDN后诊室血压和动态血压持续降低，阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度显著下降(呼吸暂停/呼吸不足指数，每小时39.4次事件与31.2次事件)

表示具有里程碑意义的试验和主要结果总结

05术后肾交感神经再生

知之甚少

尽管肾神经在去神经支配的啮齿动物中似乎会再生，但去甲肾上腺素的组织水平不会恢复到去神经支配前的水平

RDN对心力衰竭模型的有益作用不会随着神经的再生而减弱

对于人类的肾交感神经再生，则没有证据表明在前3年内(人类RDN研究中已发表的随访间隔的范围)功能恢复

图示不同人群去神经术后6、12、24和36个月时平均24小时收缩压的变化。ISH：孤立性收缩期高血压

06对RDN反应的临床预测因子

识别预测因子来鉴别可能表现出反应的患者仍然是该领域的重大挑战

迄今为止去神经支配效果最重要的，已确定的预测因素是干预时的SBP，较高的SBP水平与较大的SBP降低相关，这种现象通常被称为怀尔德定律

图示临床试验中基线诊室收缩压与肾去神经支配后6个月收缩压降低之间的关联

其他候选预测变量

①潜在交感神经活动

②僵硬的动脉脉管系统

图示RDN反应的预测因子

07安全性

鉴于RDN是一种侵入性手术，开发人员有责任确保风险收益比不偏向风险

RDN的风险分为围手术期(去神经术后30天)和手术后风险(术后的第二个月到第六个月)，大多数RDN研究在去神经术后3年内继续评估患者状态

目前的研究显示以上两个时期的不良事件发生率较低

2018年ESC/ESH动脉高血压管理指南中RDN在临床实践的流程图

该联盟提出使用RDN治疗高血压的适应症(需要满足所有标准)

1.患者有高血压病史（根据现行指南）。

2.患者试图使用三种或多种抗高血压药物（包括至少一种利尿剂）控制至少三个月，或者有记录表明对至少三种不同类别的抗高血压药物不耐受。

3.患者未达到经动态血压(ABP)测量确认的指南建议的(办公室血压)OBP目标(sOBP≥140mmHg和/或dOBP≥90mmHg)(24小时sABP≥130mmHg和/或dABP≥80mmHg)

4.患者没有可治疗的继发性高血压病因

随机对照试验结果证实了RDN对难治性高血压患者的有效性和安全性

RDN是一个新兴类别，在未来治疗顽固性高血压方面具有潜力，然而其在治疗中的作用仍在确定中

未来的RDN临床试验应包括假对照组，动态血压评估和药物依从性监测以准确评估血压降低情况

Ref

1 Am J Kidney Dis. 2022 Oct;80(4):527-535

2 Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 289: R633–R641, 2005

3 Rev Physiol Biochem Pharmacol 94: 75–181, 1982

4 J Am Coll Cardiol, 75 (23) (2020), pp. 2879-2888

5 Eur Heart J, 40 (42) (2019), pp. 3474-3482

6 Nephrol Dial Transplant, 32 (9) (2017), pp. 1440-1447

7 J Hypertens, 38 (5) (2020), pp. 936-942

8 J Am Coll Cardiol, 64 (2014), pp. 635-643

9 Cardiovasc Interv Ther. 2022 Jul;37(3):450-457

10 Neth Heart J. 2023 Jan;31(1):3-11

11 Kidney Int Rep. 2022 Jul 14;7(10):2129-2140

12 Curr Cardiol Rep. 2022 Oct;24(10):1261-1271

肾世风云 · 钟钟

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