恒瑞医药--新递送系统赋能喜树碱类抗肿瘤药，盐酸伊立替康脂质体获批临床！

近日，恒瑞医药收到国家药品监督管理局核准签发的关于盐酸伊立替康脂质体注射液的《药物临床试验批准通知书》，批准公司开展盐酸伊立替康脂质体注射液联合奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、贝伐珠单抗对比FOLFOX联合贝伐珠单抗，一线治疗晚期结直肠癌的随机、双盲、平行对照、多中心II/III期临床研究。

关于盐酸伊立替康脂质体注射液

伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，可特异性地与拓扑异构酶I结合，诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋；盐酸伊立替康及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。

盐酸伊立替康脂质体注射液是恒瑞医药在现有市售盐酸伊立替康注射液及其冻干粉针剂的基础上，通过改变剂型开发出的一种可被动靶向分布于瘤体的新制剂，有望为晚期结直肠患者带来新的治疗选择。

2022年4月，盐酸伊立替康脂质体注射液联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙用于既往经吉西他滨为基础的化疗治疗失败的不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌的上市申请，已于CDE受理。

该上市申请是基于盐酸伊立替康脂质体注射液联合5-FU/LV二线治疗经吉西他滨治疗失败后局部晚期或转移性胰腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心III期临床研究（HR-IRI-APC），主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、至治疗失败的时间（TTF）、客观缓解率（ORR）、CA19-9肿瘤标志物反应变化、生命质量评分（QoL）和安全性。

研究结果表明，盐酸伊立替康脂质体注射液联合5-FU/LV对比安慰剂联合5-FU/LV获得显著且具有临床意义的OS延长。

关于结直肠癌

结直肠癌（CRC）是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，发生率及死亡率高，治疗效果差；疾病易通过淋巴和血液等途径进行转移，最常见的转移部位包括淋巴结、肝脏、肺部等。约20%的结直肠癌患者在最初临床发现转移病灶，高达50%的局部患者最终会发展成为转移性结直肠癌(mCRC)。

根据Globocan 2020 年统计数据，CRC是仅次于乳腺癌和肺癌的全球第三大癌症，2020 年全球新增结直肠癌患者人数为193.16 万人，占新增癌症患者10%；死亡患者人数为93.52 亿。

2020 年全球新增结肠癌癌症患者约193万

根据弗若斯特沙利文的预测，2019 年中国CRC患者人数达到约44 万例，2015-2019年中国CRC发病数年复合增长率为3.2%。预计2022 年中国CRC患者数达到约48 万例，考虑到CRC的认知率的提升，以及癌症早筛的普及，预计2030 年中国CRC发病数将达到60 万例，2020-2030 年复合增长率为2.8%。

我国结直肠癌新发病数预测（2020E-2030E）

在中国所有CRC患者中，3L治疗比例约15%，患者的中位五年总生存率仅为10.0%。目前，国内3L 治疗结直肠癌主要以提升患者生存质量以及长期生存获益为目标，以抗VEGFR、抗EGFR、化疗为主，存在未解决的医疗需求。

关于喜树碱类抗肿瘤药及新型递送系统

喜树碱（Camptothecin，CPT）为一种吡咯喹啉细胞毒性生物碱，是除紫杉醇之外研究最多的天然抗肿瘤药物之一，主要存在于在我国特有的珙桐科植物喜树的果实或根皮中。1985年，Hsiang等人发现喜树碱及衍生物是以拓扑异构酶（Topo I）为作用靶点抑制DNA的合成而发挥抗癌作用的机理后，引起人们的广泛关注，许多衍生物应运而生，成为抗癌领域研究的新热点。

自从发现喜树碱具有Topo I抑制作用以来，人们一直致力于寻找高效、低毒的喜树碱衍生物，至今已经有一系列半合成和全合成的喜树碱衍生物出现并进入临床应用或临床试验阶段，其中伊立替康、拓扑替康、贝洛替康等新一代喜树碱类药物陆续获批上市用于肿瘤治疗。

据不完全统计，目前在研的Topo I药物不足两百种，将III期以上在研药物统计如下：

近年来的构效关系研究表明，喜树碱结构中的内酯环为药物抗肿瘤活性的必需基团，但其在生理条件下会迅速水解为非活性开环形式，这也是限制喜树碱在肿瘤临床治疗中有效应用的重要因素；另一方面，喜树碱的水溶性差且见光易分解，也使得其临床应用受到一定的限制。然而，药物递送系统在增加药物的溶解度与控释特性、提高稳定性和增强肿瘤靶向性等方面发挥着重要作用，对抗肿瘤药物的增效减毒和生物利用度的改善具有重要意义。

与传统制剂相比，药物递送系统可大大提高难溶性药物的生物利用度，提高药物在肿瘤部位的富集并减小药物的毒副作用。从现有制剂新技术与新剂型研究角度，对已报道的脂质体、聚合物胶束、纳米粒、微球、高分子前体药物等不同类型的喜树碱类药物递送系统的研究进行分析、归纳总结如下：

1、脂质体：

是一类由胆固醇和磷脂分子构成的双分子层封闭囊泡，可包封药物形成微型泡囊药物递送体系。脂质体具有极好的生物相容性和生物降解性，是一种安全有效的药物载体，可以使被包封药物在体内的稳定性增强，携载药物被动或主动靶向到病变部位。此外，脂质体还具有可规模化生产、增加细胞摄取率、降低用药剂量以提高患者依从性等优点。

2、聚合物胶束：

是由两亲性共聚物通过自组装形成的热力学稳定的胶体。与脂质体双分子层结构不同，胶束为单分子层结构，其载体多为人工合成，在水性介质中热力学稳定，具有更小的粒径分布。可将疏水性药物包裹进疏水内核以提高药物溶解度和对肿瘤细胞的靶向性。亲水性的外壳可以改善药物在体内的药动学特性，提高药物疗效。

3、纳米粒：

脂质材料或药物经纳米化制备技术制成的粒度在纳米数量级的固体颗粒。根据材料不同分为聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒和药物结晶纳米粒三大类。现将三种纳米粒的优势总结如下：

4、微球：

是以天然或合成的高分子材料为载体，将药物溶解或分散在载体中形成的球状实体。微球制剂具有掩盖药物的不良气味及口味、提高药物的稳定性、制备缓释和控释制剂、使药物浓集于靶区、提高疗效、降低毒副作用等特点。

5、高分子前体药物：

前体药物指能在体内转化成活性母体药物的药理惰性物质。前体药物近年来也被广泛应用于药物递送系统设计中，可提高药物生物利用度和稳定性，使药物缓释长效释放。与药物的物理包封方法相比，高分子前体药物可以定量控制载药量，并具有更高的载药效率。

6、其它：

除了常规的制剂技术外，一些基于无机材料和碳纳米管的递送体系也被用于喜树碱类抗肿瘤药物的递送研究。

参考资料

1、公司官网

2、申万宏源、中信证券、财通证券、方正证券

3、凡默谷公众号