全球新药进展早知道7.12

药物研发进展

1.默沙东四价HPV疫苗Gardasil男性适应症上市申请获受理

7月11日，默沙东四价人乳头瘤病毒疫苗（Gardasil）男性适应症上市申请获受理。2020年11月23日，默沙东四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）应用于9-19岁女性适应证获得中国国家药品监督管理局上市批准。2022年8月20日，默沙东九价HPV疫苗获批适用于9至45岁适龄女性接种。作为人类历史上首个病因明确的癌症，高危型HPV病毒的持续感染是引起宫颈癌的主要病因。其中HPV16和18型约占全球70%的HPV相关宫颈癌的致病原因。HPV持续感染不仅是女性宫颈癌、外阴癌和阴道癌的主要诱因，同时也可造成尖锐湿疣、肛门癌及头颈癌等男女共患疾病。HPV疫苗不止可以预防宫颈癌，疫苗接种人群也不止女性，世界卫生组织（WHO）发布的指导文件中也推荐在满足主要目标人群接种需求后，可将男性纳入HPV疫苗接种目标人群2021年底，默沙东曾在中国启动了一项超8000人的大型3期临床试验，以评价其九价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗在男性中的保护效力、免疫原性和安全性。2022年12月15日，北京康乐卫士生物技术股份有限公司也开展了HPV疫苗男性适应症的三期临床研究。疫苗是自主研发的重组九价人乳头瘤病毒（HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58型）疫苗。这些男性适应症的临床研究，将更好的守护好人民的健康。默沙东四价HPV疫苗由HPV 6、11、16和18型主要衣壳(L1)蛋白的纯化病毒样颗粒(VLPs)制备而成，目前在美国已获批用于9-26岁女性预防宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和生殖器疣，以及宫颈、阴道、外阴和肛门上皮内瘤变，同时还获批用于9-26岁男性预防肛门癌、生殖器疣和肛门上皮内瘤变。

2.君实生物特瑞普利单抗注射液新适应症申报上市，一线治疗肾细胞癌

7月11日，CDE官网显示，君实生物特瑞普利单抗特瑞注射液（商品名：拓益）新适应症上市申请获受理，用于联合阿昔替尼一线治疗不可切除或转移性肾细胞癌患者。本次新适应症上市申请主要基于RENOTORCH研究数据。作为国内首个晚期肾癌免疫治疗关键III期研究，RENOTORCH研究为一项多中心、 随机、开放、阳性药对照的III期临床，旨在评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼一线治疗中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的有效性和安全性。主要研究终点是独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括研究者评估的PFS、IRC或研究者评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）、OS 以及安全性等。今年4月，君实生物宣布，该研究达到主要终点。期中分析结果显示，相较于舒尼替尼，特瑞普利单抗联合阿昔替尼可显著降低晚期RCC患者的疾病进展或死亡风险，同时改善ORR等次要终点。特瑞普利单抗安全性数据与已知风险相符，未发现新的安全性信号。特瑞普利单抗是我国批准上市的首个国产PD-1单抗，至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项临床研究。此外，君实生物5月宣布，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的III期临床研究 (EXTENTORCH) 达到主要研究终点，将于近期申报上市。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类在一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。结果表明，相比单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

3.诺华长效siRNA降血脂新药Leqvio获FDA批准新适应症

7月10日，诺华宣布其小干扰RNA（siRNA）疗法Leqvio（Inclisiran）已获FDA批准扩大适应症，作为饮食和他汀类药物治疗的辅助疗法，用于降低心脏病风险升高的原发性高血脂症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。此外，适用人群也包括有高血压、糖尿病等合并症但尚未发生过心血管事件的患者。Inclisiran是一款first-in-class靶向PCSK9的siRNA药物，于2021年12月获FDA批准上市，是首个也是唯一一个降低LDL-C的siRNA疗法。更新标签后，Leqvio的适用人群从动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者和杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者扩大至原发性高脂血症患者。新闻稿指出，与安慰剂相比，接受每年2次皮下注射Leqvio治疗后，患有心脏病或心脏病风险升高的患者（他汀类药物治疗后仍无法达到预期LDL-C目标）LDL-C水平持续降低，降幅高达52%。此外，本次标签更新内容还包括安全性部分的简化，删除了4个不良事件，这是因为这些事件的发生率与安慰剂相同。总体而言，更早期LDL-C的治疗也从侧面印证出Leqvio可靠的安全性和有效性。2022年11月，诺华公布了II期ORION-1试验的开放标签扩展部分研究（ORION-3）结果。结果显示，受试者LDL-C水平在4年的研究期间持续降低，其中接受Leqvio治疗的患者LDL-C从基线（ORION-1的第1天）到第210天平均降低了47.5% (95% Cl:-50.69，-44.27)。此外，约80%患者LDL-C水平低于70mg/dL。在诺华开展的Leqvio的临床试验中，ORION-3研究是其中安全性随访时间最长的一项。总体上，Leqvio耐受性良好，其安全性与之前持续18个月的III期研究的数据一致。最常见的药物相关治疗期间不良事件大多为轻至中度，与既往研究一致。

4.清普生物非阿片类镇痛新药QP001上市申请获FDA受理

7月10日，清普生物发布新闻稿称，美国FDA完成对该公司首个项目QP001新药上市申请（NDA）的立卷审查，并发出关于QP001项目NDA的正式受理函，标志着QP001项目的NDA进入实质审查阶段。PDUFA日期为2024年2月26日。公开资料显示，QP001注射液是清普生物系列非阿片类镇痛新药管线的首款产品。清普生物成立于2017年，是一家聚焦疼痛领域非成瘾性新药开发的生物科技公司，旨在为患者提供非阿片、长效、强效产品。成立以来，该公司已完成四轮股权融资，获得君联资本、经纬创投、动平衡资本等投资机构的支持。基于难溶性药物增溶技术、系列缓控释注射剂技术和外用原位膜剂透皮技术等多个技术平台，清普生物开发了系列镇痛新药。其中，QP001注射液是清普生物系列非阿片类镇痛新药管线的首款产品，基于该公司难溶药物增溶技术平台（SimSol）开发。该产品可用于治疗各类急性疼痛，尤其适用于围术期镇痛，在镇痛强度、安全性和镇痛维持时间上均有一定优势。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，此前QP001已完成一项在腹部手术后中到重度疼痛受试者中的有效性和安全性的2期研究，目前正在开展两项3期试验，分别针对腹部手术后中到重度疼痛患者和骨科手术后中到重度疼痛患者。

5.针对鼻咽癌，百吉生物T细胞疗法BRG01获FDA快速通道资格

7月10日，百吉生物发布新闻稿称，已于近日收到美国FDA正式书面回函，其针对鼻咽癌的免疫细胞治疗药品BRG01被授予快速通道资格，用于治疗复发/转移性鼻咽癌。公开资料显示，BRG01是一款通过基因修饰技术将靶向EB病毒（EBV）抗原的受体表达于T细胞表面制备而成的自体T细胞免疫治疗产品。此前，该产品已先后在中国和美国获批开展临床试验，并曾获FDA授予孤儿药资格。EBV感染已被世界卫生组织定义为I类致癌物，与其相关的肿瘤主要包括鼻咽癌、EBV阳性的胃癌、淋巴瘤和淋巴细胞增生性疾病等。鼻咽癌是一种发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是常见的头颈部恶性肿瘤之一，其发生发展与EBV的感染密切相关。近年来免疫检查点抑制剂开始用于鼻咽癌的二线及以上治疗，总体反应率（ORR）均不高于30%，意味着超过70%的患者不能从中获益，存在巨大的未被满足的临床需求。据百吉生物新闻稿介绍，该公司研发的BRG01注射液是一款针对鼻咽癌的基因修饰T细胞制品，采用了过继性免疫细胞治疗技术。该产品的基本原理是，采集患者血液中的免疫细胞，在体外进行基因工程化改造，增强了T细胞对肿瘤细胞的特异性识别与杀伤效力，这些改造后的细胞回输进患者体内可以达到直接杀伤肿瘤或激发机体免疫功能间接杀伤肿瘤的目的，其安全性和有效性已在探索性临床中得到初步验证。

6.礼来公布巴瑞替尼治疗JIA III期研究结果

近日，礼来在《柳叶刀》发布了巴瑞替尼（baricitinib）治疗幼年特发性关节炎（JIA）的III期JUVE-BASIS研究最新结果。研究结果显示，巴瑞替尼在难治性JIA患者中显示出了良好的疗效与安全性。巴瑞替尼是一款JAK1/2抑制剂，该药物最初由Incyte开发。2009年12月，礼来与Incyte达成了合作开发和商业化巴瑞替尼的合作协议。截至目前，巴瑞替尼已相继斩获了类风湿性关节炎（RA）、特应性皮炎（AD）、斑秃、新冠病毒感染等4项适应症。JUVE-BASIS是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估巴瑞替尼在幼年特发性关节炎患者中的疗效与安全性。JUVE-BASIS研究分为三个阶段，即2周的药代动力学/安全性评估（n=29），12周的开放标签诱导期（n=219），32周的双盲治疗期（n=163）。安全性和剂量确认后，患者进入开放标签诱导期，基于年龄按照剂量接受每日1次巴瑞替尼口服治疗。开放标签诱导期结束时，对JIA-ACR30（即达到美国风湿病学会30缓解标准）反应显著的患者按1:1随机分组，继续接受巴瑞替尼或安慰剂治疗，直至第32周或出现疾病复发。数据结果显示，JUVE-BASIS研究达到了主要终点。即在双盲治疗期，与安慰剂相比，接受巴瑞替尼治疗的患者JIA复发时间明显缩短（p<0.0001）；此外，与安慰剂组相比，接受巴瑞替尼治疗的患者JIA复发比例也显著减少（17.0% vs. 51.0%，p<0.001）。幼年特发性关节炎（JIA）是儿童时期常见的风湿性疾病，以慢性关节滑膜炎为主要特征，部分亚型可伴有全身多脏器功能损害，是造成儿童时期残疾和失明的重要原因。JIA传统的治疗药物包括非甾体类抗炎药、激素及免疫抑制剂等，然而部分患者在应用上述药物后病情仍不能得到良好的控制。

7.III期临床试验即将开展，首款mRNA癌症疫苗有望问世！

近日，临床试验登记网站（ClinicalTrials.gov）公开信息，默沙东（MSD）与Moderna将于8月启动癌症疫苗mRNA-4157（V940）与PD-1疗法Keytruda组合在高风险黑色素瘤（II-IV期）患者身上的3期临床试验。Moderna与默沙东所开发的在研mRNA-4157癌症疫苗包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子，这些新抗原是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成。当将此癌症疫苗注射入体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。根据KEYNOTE-942试验的数据，美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）分别授予mRNA-4157与Keytruda组合突破性疗法认定（BTD）和PRIME资格，作为辅助疗法用以治疗完全切除后的高风险黑色素瘤患者。在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会当中，两家公司公布了mRNA-4157与Keytruda组合，在157位经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV期）患者中的疗效与安全性。在总意向治疗（ITT）人群中，mRNA-4157与Keytruda联合的辅助治疗在次要终点无远处转移生存期（DMFS）上显示出统计学显著和临床有意义的改善，与单独使用Keytruda相比，降低肿瘤产生远处转移或死亡的风险达65%（HR=0.347，95% CI：0.145-0.828]；单侧P值=0.0063）。在即将展开的3期试验当中，两家公司预计招募1089位IIB-IV期黑色素瘤患者，所招募的患者群体与Keytruda治疗手术后黑色素瘤患者的获批适应症相同。

8.创新TIL疗法公布临床结果，疾病控制率达82.6%

7月11日，Iovance Biotherapeutics公司宣布其肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法LN-145，在单臂2期IOV-LUN-202试验中，治疗接受抗PD-1疗法后发生进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的积极监管和临床结果。初步分析显示，患者在接受治疗后达成26.1%的客观缓解率（ORR）以及82.6%的疾病控制率。根据新闻稿，根据该公司与FDA的讨论，此试验设计与结果将有望支持LN-145获得加速批准。LN-145是基于患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞构建的细胞疗法，这些TIL在癌症发生时会迁移到肿瘤处并且对肿瘤发起攻击。然而，通常患者体内的TIL数目不足以消灭肿瘤，而且肿瘤微环境会抑制TIL的功能。这款疗法通过从患者体内获取肿瘤组织并且提取TIL，然后在体外使用IL-2细胞因子以刺激TIL的扩增。这一体外刺激手段不但增加了TIL的数量，还能激活TIL的抗肿瘤能力。然后这些TIL被注回患者体内，更有效地杀伤肿瘤细胞。在Iovance和美国FDA的B型3期前会议中，FDA提供了积极的监管反馈，其认为IOV-LUN-202试验的设计可能被接受用于加速批准LN-145疗法，用于治疗接受化疗和抗PD-1疗法后发生进展的患者，这些患者患有晚期（不可切除或转移性）NSCLC，无EGFR、ROS或ALK基因突变，且已接受过至少一线FDA批准的靶向疗法。基于FDA的反馈，Iovance完成了IOV-LUN-202试验的初步分析。这项最新数据包括了23名接受LN-145治疗的NSCLC患者，达成26.1%的ORR（n=6，根据RECIST v1.1标准，包含1位完全缓解和5位部分缓解患者），且疾病控制率达82.6%。

9.“合成致死”新靶点！英矽智能USP1小分子抑制剂在中国获批临床

7月10日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，英矽智能（Insilico Medicine）申报的1类新药ISM3091胶囊获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期实体瘤。公开资料显示，ISM3091为英矽智能研发的USP1小分子抑制剂，靶向调控DNA损伤和修复的新颖“合成致死”靶点——USP1。据悉，该药也是英矽智能在生成式人工智能赋能下发现的首款进入临床阶段的抗肿瘤候选药物，已经于今年5月在美国获批临床。“合成致死”是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到肿瘤中的特异突变，再找到它的“合成致死搭档”，将有望特异性杀死癌细胞。公开资料显示，PARP抑制剂是首个利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物。但是PARP抑制剂治疗中依然面临原发性和继发性耐药的问题。根据英矽智能此前新闻稿介绍，ISM3091是一款口服高选择性小分子抑制剂，具有较好的成药性。USP1抑制剂单药或者与PARP抑制剂联用均有望对抗PARP抑制剂的耐药性问题。临床前研究结果显示，ISM3091在多个肿瘤细胞系中显示出潜在疗效，并在BRCA基因突变的肿瘤细胞、同源重组修复模型中具有强效的抗增殖活性。此外，在临床前安全性实验中，ISM3091已表现出良好的耐受性和较大的安全窗，部分数据已在2023年美国癌症研究协会年会（AACR）上以壁报形式公布。

行业资讯

1. 13亿美元囊获创新ADC疗法，百济神州/映恩生物达成合作

7月11日，百济神州（BeiGene）与映恩生物（DualityBio）宣布达成一项独家选择权和授权合作协议，百济神州获得一款在研、临床前抗体偶联药物（ADC）的全球开发和商业化权利，该药物将用于治疗特定实体瘤患者。ADC是一类有效的癌症疗法，其结合了抗体的选择性与化学疗法或其他抗癌剂强效的细胞杀伤功能。根据协议条款，映恩生物将从百济神州获得一笔首付款，并将在百济神州行使选择权后，有权获得选择权付款。此外，基于合作研究项目取得的特定研发进展、注册进展和商业化里程碑，映恩生物将有权获得高达13亿美元的额外付款，以及分级特许权使用费。在行使选择权后，百济神州将拥有这款药物在全球的开发、生产和商业化权利，而映恩生物将负责开展该药物在IND递交前的所有临床前研究，并支持百济神州未来的IND申请。百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士表示：“百济神州建立了业界领先的全球肿瘤学研究团队，我们正在包括ADC在内的极具影响力的治疗领域持续发力，力争不断拓展和完善我们在实体瘤领域日益丰富的产品管线。”映恩生物是一家临床阶段的创新生物药公司，专注于为癌症和自身免疫性疾病患者研发新一代ADC治疗药物。映恩生物在近期动作频频，与多家药企达成合作。除了今日公布的合作外，今年4月，映恩生物与BioNTech就两款用以治疗多种癌症的ADC管线DB-1303及DB-1311达成独家许可和合作协议，获得总计1.7亿美元的首付款，并有望获得总金额超过15亿美元的开发、注册和商业化里程碑款项。今年1月，映恩生物授权Adcendo ApS使用其DITAC平台用以开发其uPARAP-ADC先导项目，治疗间叶组织癌。

2. 安斯泰来与4DMT就AAV载体达成合作

7月10日， Astellas（安斯泰来）与4D Molecular Therapeutics（简称“4DMT”）共同宣布达成合作，安斯泰来将使用4DMT公司的视网膜靶向的AAV载体R100，开发针对单基因遗传眼病的基因疗法，这笔合作交易总额高达9.62 亿美元。根据协议，安斯泰来将向4DMT公司预付 2000 万美元，以使用其腺相关病毒载体“ R100”治疗一种罕见的单基因遗传眼病；4DMT 将向安斯泰来提供其专有的 R100 载体技术。R100是4DMT发明的用于玻璃体内递送的腺相关病毒（AAV）载体。它能够穿透内界膜屏障并有效转导整个视网膜，从而在视网膜细胞内产生强大的转基因表达。4DMT 三种临床阶段眼科候选产品均采用 R100 载体，包括用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿的 4D-150。除此之外，4DMT 还将该载体用于其眼部疾病基因治疗项目，例如：X 连锁色素性视网膜炎、脉络膜出血和地图样萎缩。4D Molecular Therapeutics（4DMT）是一家基于AAV定向进化及精确靶向技术的基因药物开发公司，是临床阶段基因治疗药物研发领域的领导者。基于传统AAV载体存在的挑战，4D Molecular建立了治疗载体进化平台，这一平台支持针对疾病特异性进行产品发现、设计和开发，为特定的组织和疾病定制专有载体。4D Molecular处于临床阶段的候选管线均展示了良好的临床疗效和安全性，证明了其专有的AAV技术平台的卓越性。同时，该企业多条管线并行推进，整体进展可圈可点。未来，随着技术的改进，AAV载体将会被进一步优化，加之工程化手段的改进，相信基因疗法将会朝着更加安全的方向发展。

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