揭示线粒体生物发生调控宿主抗病毒天然免疫的新机制

近年来，随着对线粒体研究的深入，科学家们发现除了参与细胞的能量代谢和命运决定，线粒体在宿主的天然免疫应答调控中也发挥着关键作用。线粒体的功能稳态不仅对宿主抵抗病原体的感染至关重要，更是在自身性免疫疾病和慢性炎症疾病的发生发展中扮演着重要角色。在体内，线粒体稳态主要受自身的质量控制过程调节，如线粒体自噬、线粒体生物发生、线粒体融合分裂等生物学过程。已有的研究表明，线粒体自噬参与病原体感染下宿主细胞中损伤线粒体的清除，但是对于线粒体生物发生是否以及如何调控病原体与宿主之间的相互作用，仍然知之甚少。

2023年7月6日，南开大学生命科学学院/药物化学生物学国家重点实验室/细胞应答交叉科学中心的朱玉山教授团队在THE EMBO JOURNAL 上发表了题为“NRF1-mediated mitochondrial biogenesis antagonizes innate antiviral immunity”的研究论文，研究首次报道了在病毒感染下，宿主通过激活NRF1依赖的线粒体生物发生过程参与损伤线粒体的修复，抑制线粒体损伤信号分子的产生，从而防止天然免疫的过度激活。

朱玉山教授团队在前期的研究中意外地发现线粒体生物发生在病毒感染过程中被明显激活，并且证实了这种激活依赖于核呼吸因子NRF1。研究人员发现敲除NRF1可以有效阻断小鼠巨噬细胞中线粒体生物发生过程，从而导致病毒感染下线粒体严重损伤，进而引发线粒体来源的活性氧和mtDNA等免疫信号分子的泄露，从而诱发巨噬细胞中天然免疫应答反应的过度激活。

除此之外，在DNA病毒感染下，天然免疫系统的核心激酶TBK1还会对NRF1进行特定的磷酸化修饰，有效的阻遏TFAM基因的转录激活，从而抑制TFAM介导的线粒体DNA的复制与转录，并诱发病毒感染下线粒体DNA的胞浆释放。最后研究者利用基因敲入（Knock-In）技术阻断小鼠体内TBK1对于NRF1的磷酸化作用，有效地抑制了DNA病毒感染下宿主的抗病毒天然免疫反应因此，该研究工作首次揭示了病毒感染免疫激活线粒体生物发生的调控机制，鉴定了NRF1介导的线粒体生物发生在偶联细胞器稳态和天然免疫应答调控中的关键作用。

同时，该研究还深入解析了DNA病毒感染下，TBK1-NRF1-TFAM-线粒体DNA信号轴主导的免疫应答反馈机制。这些发现是对线粒体与天然免疫领域的极大补充，也为靶向线粒体开发抗感染、抗炎症的防治手段提供了新的理论依据。图1: 线粒体生物发生调控天然免疫应答机制

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