胚系BRCA突变HER2阴性早期乳腺癌奥拉帕利辅助治疗：证据

在OlympiA研究中，奥拉帕利辅助治疗1年显著延长了无浸润性疾病生存期和总生存期。各亚组一致观察到这种获益，目前推荐携带胚系BRCA1/2突变（gBRCA1/2m）的高危HER2阴性早期乳腺癌在化疗后使用该方案。然而，将奥拉帕利与目前可及的（新）辅助治疗后药物（帕博利珠单抗、阿贝西利和卡培他滨）相结合具有挑战性，因为没有数据表明该如何选择、确定顺序和/或联合使用这些药物。此外，尚不清楚如何最好地识别最初OlympiA标准以外的可能从奥拉帕利辅助治疗中获益的其他患者。新的临床试验可能不能回答这些问题，可以通过间接证据作出临床实践推荐。本文回顾了可以帮助指导gBRCA1/2m高危早期乳腺癌者治疗决策的现有数据。

研究背景

大约5%-10%的乳腺肿瘤患者携带癌症易感基因胚系致病性或可能致病性（P/LP）变异（下文简称突变），其中BRCA1和BRCA2（BRCA1/2）突变最为常见。BRCA1/2相关乳腺癌通常具有不同的临床病理学特征。胚系BRCA1突变（gBRCA1m）乳腺肿瘤多为三阴性、基底样、诊断年龄较小。胚系BRCA2突变（gBRCA2m）相关乳腺癌多为雌激素受体（ER）阳性，与gBRCA1m乳腺癌相比，诊断年龄较大，尽管比非携带者早。gBRCA1m和gBRCA2m相关乳腺癌的级别都高于散发性肿瘤。

PARPi抑制剂（PARPi）可有效治疗gBRCAm HER2阴性转移性乳腺癌。在OlympiAD研究中，与医生选择的治疗（TPC）非铂类化疗相比，奥拉帕利显著改善了中位无进展生存期（mPFS）和健康相关生活质量。尽管没有观察到总生存期（OS）改善，但最终分析显示，先前未接受过化疗的转移性患者获益较多（OS 22.6 vs 14.7个月；风险比[HR] 0.51; 95% [CI]：0.29-0.90）。类似地，在EMBRACA试验中，与TPC相比，他拉唑帕利同样导致mPFS的改善，但并未转化为OS获益，包括在一线治疗中。

对于早期乳腺癌（eBC），目前的全身治疗推荐大多独立于gBRCA1/2状态，基因检测主要用于定制局部区域管理、筛查和降低风险的策略。

OlympiA试验

OlympiA是一项双盲III期试验，该试验中，1836例gBRCA1/2m HER2阴性II-III期乳腺癌患者以1：1比例随机分配接受1年辅助奥拉帕利或安慰剂治疗。患者需要完成局部治疗并接受过至少6个周期的（新）辅助化疗。值得注意的是，淋巴结阳性患者的腋窝管理包括腋窝清扫或放疗，符合当前做法。只有高危患者符合条件，纳入标准因治疗阶段和肿瘤亚型而异（图1）。

图1. OlympiA研究纳入标准

入组患者相对年轻，中位年龄为42岁。gBRCA1m（72.3% vs gBRCA2m 27.7%）和三阴性乳腺癌（TNBC）（82% vs ER阳性18%）占多数。在2组中，接受过新辅助和辅助治疗的患者比例相等，24%的患者既往使用过铂类药物。有趣的是，2014年的初始方案仅包括TNBC患者。1年后，在监管机构批准奥拉帕利联合内分泌治疗后，第一例ER阳性eBC患者入组，这可能是TNBC和gBRCA1m携带者比例较高的部分原因。

第一次中期分析显示，奥拉帕利显著降低了浸润性疾病复发或死亡率，达到了研究的主要终点（HR 0.58; P < 0.0001）。该益处在第二次中期分析中得到证实，4年无浸润性疾病生存率（iDFS）绝对获益达7.3%。奥拉帕利也改善了OS（HR 0.68; P = 0.009），4年OS率绝对获益达3.4%，且iDFS和OS获益在所有亚组中均一致。基于这些结果，奥拉帕利辅助治疗获得FDA和EMA批准，并获得国际指南推荐用于携带gBRCAm的高危HER2阴性早期乳腺癌患者。

然而，关于gBRCAm相关eBC的系统治疗，问题仍然存在。自最初设计OlympiA研究以来，许多药物已可用于高危患者的辅助治疗，例如，卡培他滨和帕博利珠单抗用于TNBC，阿贝西利用于ER阳性eBC，目前缺乏有关如何确定这些选择的优先级和/或联用的数据。尚不清楚哪些患者应作为接受奥拉帕利辅助治疗的候选者，因为试验入组条件、现有指南和药物适应症并不完全重叠。最后，在奥拉帕利辅助治疗获批后，是否以及在多大程度上应扩大胚系检测尚存在争议。

三阴性乳腺癌新辅助治疗后奥拉帕利和帕博利珠单抗

在KEYNOTE-522（KN522）研究中观察到无事件生存期（EFS）获益后，推荐II-III期TNBC患者进行新辅助帕博利珠单抗加蒽环类、紫杉烷和卡铂化疗，随后辅助帕博利珠单抗治疗。该研究的统计分析计划不包括基于BRCA1/2状态的亚组分析，根据EMA评估报告， 82.1%的患者gBRCA1/2状态缺失/未确定。仅入组了54例已知gBRCAm携带者（试验组40例，安慰剂组14例）。由于数量少，无法确定不同gBRCAm状态患者疗效是否不同。IMpassion130研究是迄今为止唯一一项报告不同gBRCA状态亚组分析结果的化疗+免疫治疗III期研究，对于转移性TNBC，在一线化疗中加入阿替利珠单抗，无论gBRCA状态如何均取得获益。

在OlympiA试验中，患者未使用过帕博利珠单抗。在KN522研究中，患者未使用过奥拉帕利辅助治疗。在KN522方案后是否推荐进行奥拉帕利辅助治疗，缺乏相关数据。根据OlympiA研究的纳入标准，接受新辅助化疗的TNBC患者如果未获得病理学完全缓解（non-pCR），符合纳入条件。在KN522研究中，中位随访时间为39.1个月，帕博利珠单抗+化疗组96/290例non-pCR患者（占意向治疗人群的35%）在36个月时发生事件或死亡，尽管接受了帕博利珠单抗辅助治疗。由于这些肿瘤复发风险高以及在OlympiA研究中观察到OS获益，奥拉帕利可能对化疗+免疫治疗后有残留病灶的gBRCAm患者带来有意义的获益（图2）。

图2. gBRCA1/2m早期乳腺癌的管理

奥拉帕利和帕博利珠单抗是否应同步给药尚有争议。多项试验评估了PARPi联合免疫检查点抑制剂用于转移性患者（TOPACIO，MEDIOLA，KEYLYNK-007 和 JAVELIN PARP Medley试验），毒性可接受（表1）。然而，没有试验比较PARPi单药治疗与PARPi联合免疫治疗的疗效。ETCTN10020试验探索奥拉帕利联合或不联合阿替利珠单抗治疗gBRCAm HER2阴性晚期乳腺癌，已完成入组，结果正在等待中（NCT02849496）。虽然尚不清楚与单药PARPi相比，在PARPi中加入免疫疗法能否改善结局，但转移性患者的安全性数据表明该联合方案是可以耐受的。因此，即使不是基于证据，数据外推支持化疗+免疫治疗后有残留病灶的高危患者进行帕博利珠单抗联合奥拉帕利辅助治疗。

表1. 免疫检查点抑制剂加PARPi在转移性乳腺癌患者中的安全性

新辅助治疗后卡培他滨

在KN522研究结果出来之前，卡培他滨是新辅助化疗后残留疾病患者的标准治疗方案，因为CREATE-X研究显示术后6至8个周期的卡培他滨带来iDFS和OS获益。如何整合CREATE-X和KN522研究的结果存在争议，尽管卡培他滨和帕博利珠单抗联合治疗在残留疾病患者中是安全的，常用于有残留疾病的gBRCA野生型患者。类似地，奥拉帕利是否优于卡培他滨尚不清楚，因为没有直接的比较。

CREATE-X研究的亚组分析不包括gBRCA状态，但来自其他试验的相关数据提示gBRCAm携带者从卡培他滨治疗中获益较少（表2）。GEICAM研究的相关分析也没有报告gBRCAm携带者的结局，显示卡培他滨对基底样肿瘤患者的疗效较低，基底样肿瘤占gBRCAm相关乳腺癌的大部分（~90%）。EA1131研究比较了卡培他滨与铂类药物作为新辅助治疗的疗效，未显示铂类药物在基底和非基底肿瘤中的非劣效性，显示基底肿瘤的结局更差。在非基底肿瘤中观察到卡培他滨治疗的iDFS趋于较优，尽管差异没有统计学意义。

表2. 探索卡培他滨辅助治疗的试验

在转移性患者治疗中，EMBRACA和OlympiAD研究头对头比较了卡培他滨和PARPi。在这两项试验中，PARPi的PFS优于TPC，卡培他滨是最常用的化疗药。转化到早期患者中，奥拉帕利可能优于卡培他滨。

奥拉帕利和卡培他滨联合治疗不可行，因为其毒性有重叠。对于复发风险非常高的患者，可以考虑这两种药物序贯治疗，尽管没有证据支持其益处。由于在OlympiA试验中，奥拉帕利是初始治疗后2个月内开始的，而卡培他滨允许在更晚的时间内开始，在CREATE-X试验中间隔长达4个月，因此当考虑这两种药物序贯治疗时，应先给予奥拉帕利。

铂类化疗后奥拉帕利

目前所有接受新辅助化疗+免疫治疗的患者都接受铂类药物治疗，作为KN522方案的一部分。在对铂类药物反应差的gBRCAm患者中，PARPi疗效如何，知之甚少，现有数据提示潜在的交叉耐药机制。OlympiAD5和EMBRACA试验排除铂类难治性患者。BrighTNess研究探索了早期TNBC新辅助化疗中加入卡铂，不同gBRCA状态患者的病理学完全缓解（pCR）率没有差异。值得注意的是，在OlympiA研究中所有接受新辅助化疗的患者都有残留疾病，包括接受铂类药物治疗的患者（~26%）。缺乏pCR或可解释为对铂类药物反应次优，但亚组分析显示，在铂类经治患者中奥拉帕利获益维持。因此，即使在对铂类药物反应次优的患者中，奥拉帕利也可能带来获益，尽管需要进一步研究。

辅助治疗

在OlympiA研究中，辅助化疗后入组的患者需至少有大于2cm（T2）的肿瘤或淋巴结阳性。目前没有相关数据推荐I期患者进行奥拉帕利辅助治疗。I期TNBC患者通常预后相对较好，5年iDFS >90%。此外，据报道，gBRCA1m相关TNBC结局往往较优，这可能与对化疗敏感性较高和更广泛的筛查导致的早期诊断有关。对于大多数接受辅助化疗的I期TNBC患者来说，奥拉帕利可能是一种过度治疗。另一方面，在这些患者中，奥拉帕利是否可以替代辅助化疗，尚不清楚。在新辅助治疗中，PARP抑制剂单药显示出与联合化疗相似的pCR率，具有良好的安全性。需要开展临床试验探索在gBRCAm I期TNBC中，PARPi是否可以替代化疗。

激素受体阳性乳腺癌

激素受体阳性乳腺癌约占所有gBRCAm相关eBC的50%-60%。gBRCAm ER阳性乳腺癌与散发性肿瘤相比，诊断年龄较小、级别较高、ER/孕激素受体（PR）表达较低、21基因复发评分较高的比例更高。与非gBRCAm患者相比，gBRCAm ER阳性患者的预后似乎略差。在gBRCA2m携带者中，ER阳性和ER阴性肿瘤的长期生存率相似。

在OlympiA研究中，对于ER阳性eBC患者，要求新辅助治疗后non-pCR且CPS+EG评分≥3，或辅助治疗后≥4枚阳性腋窝淋巴结的患者可以入组。FDA和EMA均批准奥拉帕利用于高危肿瘤，没有限定淋巴结或CPS+EG标准。

CPS+EG评分是一种预后评估工具，用于评估所有乳腺癌亚型新辅助化疗后的复发风险。其基于4个变量：诊断时的临床分期，术后病理分期，ER状态（阳性与阴性）和核分级。

尽管该评分的预后价值已得到证实，但在临床实践中很少得到应用。由于监管机构在奥拉帕利的批准中没有具体提及CPS+EG评分，目前尚不清楚提供者是否会使用该评分系统来为有关奥拉帕利辅助治疗的决策提供信息。

阿贝西利和奥拉帕利

在ER阳性eBC患者中，将奥拉帕利与目前可及药物相结合具有争议，特别是在基于monarchE试验结果，阿贝西利辅助治疗获批之后。

monarchE研究是一项随机III期试验，评估了在高危ER阳性乳腺癌患者中，将2年阿贝西利加入内分泌辅助治疗。不要求患者既往接受过化疗，尽管95%的意向治疗人群接受过化疗。如果患者有≥4枚阳性腋窝淋巴结或1-3枚阳性淋巴结且有3级肿瘤或肿瘤＞5cm或Ki67≥20%（图3），则符合入组条件。中位随访42个月，在试验组中观察到显著的iDFS获益（HR 0.664; 95% CI，0.58-0.76，P < 0.0001）。初步OS数据未显示OS获益（HR 0.93; 95% CI，0.74-1.15; P = 0.50），尽管数据仍不成熟。关于gBRCAm携带者从阿贝西利辅助治疗中取得的获益是否与BRCA野生型患者相同，尚不清楚，因为没有关于gBRCA状态的亚组分析。

由于这些试验的时间，monarchE中患者未接受过奥拉帕利治疗，OlympiA中患者未接受过阿贝西利治疗。这些研究的纳入标准仅部分重叠（图3）。由于尚无比较gBRCAm ER阳性eBC患者阿贝西利和奥拉帕利辅助治疗的数据，优选哪种药物或是否考虑这两种药物序贯治疗尚有争议。

图3. OlympiA和monarchE人群比较与奥拉帕利获批用于ER阳性早期乳腺癌

对于淋巴结阳性患者，根据疾病范围（1-3或≥4个阳性淋巴结）和治疗阶段（辅助与新辅助），假设有4种临床场景（图 2）：

对于接受初始手术和辅助化疗的患者，当代腋窝评估算法发现≥4个阳性腋窝淋巴结符合OlympiA和monarchE试验要求。由于目前仅OlympiA显示OS获益，在这些患者中奥拉帕利可能优于阿贝西利，尽管这可能会随着monarchE研究更成熟的OS数据而改变。具有1-3个阳性淋巴结的患者被排除在OlympiA试验之外，而monarchE则纳入有其他高危特征的这类患者（图3）。然而，奥拉帕利获得FDA和EMA批准用于接受过化疗的“高危”eBC 患者，因此可以考虑用于1-3个阳性淋巴结患者。虽然在这种情况下这两种药物均可考虑，但鉴于OlympiA研究的OS获益，可能仍然倾向于奥拉帕利。

对于接受初始化疗的患者，确定是否符合这两项试验条件具有挑战性，因为monarchE考虑病理分期，而OlympiA则应用CPS+EG评分。值得注意的是，即使是受累淋巴结较多的患者也可能因CPS+EG<3而被OlympiA排除（临床IIIA期、病理IIIA期、核级2级、ER阳性乳腺癌患者CPS+EG评分为2）。因此，在新辅助化疗后选择最佳辅助治疗方案时，应承认CPS+EG评分在识别所有高危患者方面的所有局限性。

对于部分极高危患者，最终或可考虑这两种药物序贯治疗，无论治疗阶段。在这种情况下，注册研究中的给药时间可能有助于选择顺序。在OlympiA中，在初始治疗后最长间隔2个月使用奥拉帕利，而在monarchE中，在根治性手术后最长间隔16个月使用阿贝西利，因此可能首先开始奥拉帕利治疗。然而，该策略的有效性或安全性尚未得到评估，因此应谨慎推荐。

淋巴结阴性患者被排除在OlympiA和monarchE试验之外，因为ER阳性、淋巴结阴性患者预后相对较好，不认为是高危。然而，回顾性研究表明，gBRCAm肿瘤中较多复发评分大于26，较常接受化疗。尽管在ER阳性、淋巴结阴性患者中，化疗后奥拉帕利治疗的绝对获益可能较小，研究PARPi作为靶向治疗对比化疗的临床试验将引起极大的兴趣。

ER低表达乳腺癌

ER低表达（定义为ER表达在1%到10%之间）乳腺癌占ER阳性肿瘤的2%-3%，2020年美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）指南将ER低表达乳腺癌作为一个独立的报告类别。这些肿瘤虽然严格上为ER阳性，但通常是基底样且分化差。回顾性研究显示，ER低表达和TNBC的复发和死亡风险相似，尽管一些ER低表达肿瘤似乎从内分泌治疗中获益。许多携带gBRCAm的ER阳性肿瘤为ER低表达，特别是携带gBRCA1m的肿瘤。

在OlympiA研究中，gBRCAm ER低表达乳腺癌被纳入ER阳性肿瘤组。尚未报告OlympiA试验中纳入的ER低表达肿瘤数量以及其预后是否不同于ER>10%的肿瘤。

目前，大多数ER低表达eBC的治疗同TNBC。考虑到这些肿瘤的生物学、治疗模式和预后，考虑根据用于TNBC的标准将奥拉帕利辅助治疗用于ER低表达eBC是合理的。

扩大到PALB2携带者

OlympiA试验未纳入携带胚系PALB2突变（gPALB2m）的乳腺癌患者。然而，来自转移性患者的间接证据提示，这些患者可能获益于奥拉帕利辅助治疗。奥拉帕利扩展研究（TBCRC 048）是一项单臂II期试验，评估了奥拉帕利在转移性乳腺癌患者中的疗效，这些患者携带非BRCA1/2同源重组相关基因胚系变异（队列1），或这些基因或BRCA1/2体细胞变异（队列2）。11例gPALB2m携带者被纳入队列 1。队列1的总体缓解率（主要终点）为33%，但gPALB2m携带者的总体缓解率为82%（9/11）。gPALB2携带者的mPFS为13.3个月。一项类似的研究探索了他拉唑帕利在gPALB2m乳腺癌或其他实体瘤中的疗效，12例乳腺癌患者的临床获益率为50%。尽管缺乏eBC患者的数据，但基于来自晚期患者的证据，gPALB2m患者可能从奥拉帕利辅助治疗中获益。

扩大胚系检测人群

大多数指南推荐考虑肿瘤亚型、患者年龄和癌症家族史，根据携带胚系变异的验前概率进行胚系检测。然而，一些回顾性分析证明了这种方法的局限性。在Mayo系列中，NCCN标准在诊断年龄<65岁的患者中遗漏了12%的BRCA1/2致病变异，在诊断年龄<60岁的患者中遗漏了9%的变异。不过，在不符合NCCN标准的患者中，gBRCA变异的发生率较低（<60岁1.9%；<65岁1.7% ）。

在OlympiA研究结果出来后，NCCN指南进行了修订，现在推荐检测用于识别可能获益于奥拉帕利辅助治疗的患者。由于在OlympiA试验中奥拉帕利获益没有因亚型而异，因此识别gBRCAm携带者不仅对于可能适合奥拉帕利辅助治疗的TNBC和ER阳性疾病患者都很重要。此外，在手术管理、继发性肿瘤筛查和级联检测方面的优势，可能证明将检测扩大到所有eBC患者是合理的，这是一些专家和手术指南所推荐的。

长期毒性

在接受PARPi治疗的不同肿瘤类型患者中观察到骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）。在OlympiA中，中位随访3.5年，2组的MDS/AML发生率相似，只有少数患者报告（奥拉帕利组2例，安慰剂组3例）。

在接受PARPi治疗的转移性患者中，大多数MDS/AML诊断发生在治疗的前2年内。转移性乳腺癌患者既往接受过多线化疗，这可能是大多数MDS/AML记录发生在治疗头几年的部分原因，尽管SOLO试验卵巢癌患者的7年随访数据提供了令人放心的数据，MDS/AML发生率低且发生较早出现。OlympiA试验计划进行十年随访，这有助于阐明PARPi辅助治疗的长期安全性。

由于gBRCAm携带者通常为年轻、绝经前患者，PARPi的性腺毒性及对未来妊娠的影响也值得关注。大鼠临床前研究没有发现对交配和生育能力的不利影响，尽管其他研究显示卵巢储备功能下降。没有关于人类的临床数据。因此，关于保留生育能力和后续妊娠时间的决策可能与细胞毒性药物治疗推荐相似，要考虑患者的年龄、偏好和肿瘤相关预后。如果患者正在接受卵巢抑制和化疗以保留生育能力并耐受这种方案，在奥拉帕利辅助治疗期间继续卵巢抑制是合理的，但缺乏该方案数据。

结 论 

根据OlympiA试验结果，推荐高危gBRCAm HER2阴性eBC患者进行1年奥拉帕利辅助治疗。然而，如何定义高危患者以及如何将奥拉帕利与所有目前可及药物相结合尚不明确。在OlympiA试验中所有亚组一致观察到生存获益，加上安全性较好，强烈支持在该患者群体中使用奥拉帕利。相比之下，没有关于帕博利珠单抗和阿贝西利在gBRCAm患者中的疗效的明确数据，目前，还没有证据表明可以提高这类患者的生存率。

根据药物适应症，奥拉帕利可以用于（新）辅助化疗后高危患者，尽管“高危”没有专门定义。由于大多数gBRCAm患者接受化疗，哪些患者应被视为“高危”，适合接受奥拉帕利辅助治疗，主要由医生决定。

非pCR、非I期TNBC患者可以参加OlympiA研究。对于新辅助治疗后有残留病灶的患者，奥拉帕利和帕博利珠单抗联合治疗在转移性患者中是安全的，可以考虑。相反，不适合将卡培他滨和奥拉帕利联用，因为有重叠毒性。对于I期TNBC患者，化疗后奥拉帕利的绝对获益可能不大。需要进一步研究在I期乳腺癌患者中奥拉帕利是否可以替代化疗。

与散发性肿瘤相比，ER阳性BRCA2相关肿瘤的预后略差。OlympiA研究的纳入标准对ER阳性的限制强于TNBC。淋巴结阳性、ER阳性患者的复发风险较高。因此，奥拉帕利的使用或许可以超出OlympiA标准，可考虑用于有1-3个受累淋巴结和/或CPS+EG <3的患者，特别是还存在其他高危特征的患者。这一点尤其重要，对于1-2个前哨淋巴结阳性的患者，目前的局部区域管理更倾向于放疗而不是腋窝清扫，淋巴结受累的确切程度通常未知。

乳腺癌研究在许多方向上正在迅速发展，从设计研究到获得结果的这段时间内，治疗可能发生巨大变化，特别是辅助治疗。因此，治疗推荐可能需要根据间接证据推断，临床试验可能不能及时回答所有问题。在OlympiA研究启动后，许多新型药物可用于（新）辅助治疗后，整合临床实践中所有可及药物的所有数据具有挑战性。gBRCAm高危乳腺肿瘤的辅助治疗目前以奥拉帕利为基础，目前没有其他药物显示出可比的OS获益，可根据复发风险、估计的风险降低、安全性和毒性数据以及患者偏好和治疗可及性，与其他可及药物相结合。

参考文献：

Stefania Morganti and others, Adjuvant Olaparib for Germline BRCA Carriers With HER2-Negative Early Breast Cancer: Evidence and Controversies, The Oncologist, 2023;, oyad123, https://doi.org/10.1093/oncolo/oyad123