窦晓光/丁洋教授团队：TMF治疗一线NAs经治不完全应答的HBeAg阳性高病毒血症CHB患者安全有效

近年来，随着核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素等药物的广泛应用，国内外指南对于慢性乙型肝炎（乙肝）抗病毒治疗的适应证均已逐步放宽。2021年，中国慢性乙肝领域首个原研的口服抗病毒药物--艾米替诺福韦（TMF）上市，为广大慢性乙肝患者带来新选择。我们发现，中国肝病/感染领域的研究进展、诊疗理念等正在发生日新月异的变化。 为帮助学界和业界同仁及时了解最新、最热的肝病领域学术研究进展和动态，北京医药科学技术发展协会联合肝胆相照平台特别打造全新栏目——“沐语新声”。

“沐语新声”第十六期，我们聚焦中国医科大学附属盛京医院窦晓光/丁洋教授团队发表于《中华肝脏病杂志》的最新研究成果，邀请两位教授就“TMF治疗HBeAg阳性高病毒血症慢性乙型肝炎口服一线核苷（酸）类似物经治不完全应答患者”进行观点分享，现将内容整理如下。

肝胆相照：近期，您的团队开展了一项TMF治疗HBeAg阳性高病毒血症慢性乙型肝炎NAs经治不完全应答患者的研究，这项研究是基于什么背景呢？为什么会聚焦于这部分人群呢？

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窦晓光教授：乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的慢性进展性疾病，如未得到及时有效的治疗，会逐渐进展为慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化，甚至发生肝细胞癌。通过有效的抗病毒治疗，可以持续抑制或清除病毒，阻止疾病进展。因此，我国2022版慢乙肝防治指南也在逐渐扩大抗病毒治疗人群。然而在部分患者中，尤其是相对年轻、高病毒载量、e抗原阳性的患者，即使使用一线核苷（酸）类似物（NAs），仍可能存在病毒未完全转阴的情况。

造成这种情况的可能性主要有几方面：一、机体的免疫功能清除病毒的能力相对较弱；二、目前抗病毒药物的疗效有限；三、目前HBV DNA采用高敏检测方法，检测下限可达10-20IU/ml。

对于此类患者，指南已经作出明确的推荐。如果是慢性乙型肝炎（CHB）患者，治疗一年，病毒载量仍然可测出，需要改变治疗策略，恩替卡韦（ETV）可换为或联合富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）。而初始TDF、TAF治疗，仍存在低病毒血症（LLV）的患者，尽管指南推荐换用ETV或联合ETV，但仍缺乏临床研究证据支持。

鉴于上述情况，我们启动了一项单中心临床研究。本研究纳入HBeAg阳性高病毒血症CHB患者78例，应用一线NAs治疗，包括ETV、TDF、TAF治疗48周及以上，若HBV DNA仍阳性，更换为TMF或继续TAF治疗，评价两组患者治疗24周及48周的HBV DNA阴转率、病毒学及血清学应答情况。

下一步，我们计划将研究扩展为多中心，集中研究HBeAg阳性且高病毒载量TDF/TAF初治48周LLV患者换用TMF或继续TDF/TAF的患者。相信病例样本数扩大后，可为临床策略的调整提出更好的方向，进而丰富指南关于TDF、TAF经治LLV换用TMF的证据，希望对临床医生有所帮助。

肝胆相照：在这项研究中，对于应答不佳人群，是选择了TMF与TAF进行疗效对比，为何会选择这两款药物呢？

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丁洋教授：TMF与TAF均属于第二代TFV，从分子结构上看均是对TFV分子中的2个阴离子分别采用酯化和磷酰胺化的ProTide技术，提高了TFV在血液中的稳定性。但同时TMF在进行结构优化时运用了甲基化策略，相比TAF，TMF在酰胺化基团上增加了一个甲基，进一步提高了药物的脂溶性，加快了跨越细胞膜的透过速率。

从理论上来说，一方面，TMF在血浆中能保持更高的稳定性（血中TFV浓度更低）；另一方面，由于TMF与酰胺基水解酶HINT1的亲和力更高，在靶细胞中稳定性低于TAF。因此，在肝细胞中能更迅速地活化，更容易释放出游离的TFV起到治疗作用。因此，TMF又被称为我国原研的新二代TFV。

TMF在上市后开展了诸多研究，但其与TAF在应答不佳人群中应用的数据有限，所以对于盛京医院一线NAs经治出现不完全应答的HBeAg阳性高病毒血症CHB患者，我们探索性地更换为TMF治疗，并将其与TAF进行对比。

肝胆相照：那么这项研究的结果如何呢？

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丁洋教授：本研究中TMF组、TAF组分别有30例、26例患者完成24周随访，18例、12例患者完成48周随访。

两组患者在更换为TMF/TAF治疗前的基线HBV DNA（t=0.390，P=0.698）、HBsAg（t=1.492，P=0.142）和HBeAg（t=0.555，P=0.581）水平差异均无统计学意义。

治疗24周，TMF组有19 例（19/30，63.33%）HBV DNA 阴转，TAF组14例（14/26，53.85%）HBV DNA阴转（ χ2=0.518，P=0.472）。

在完成48周随访的患者中，TMF组、TAF组分别有15 例（15/18，83.33%）、7例（7/12，58.33%）患者HBV DNA检测为阴性（χ2=2.301，P=0.210）。

两组患者治疗24 周、48周的HBsAg和HBeAg水平与基线相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论

TMF治疗HBeAg阳性高病毒血症CHB口服一线NAs经治不完全应答的患者24和48周HBV DNA阴转率分别为63.33%和83.33%，为临床改变治疗策略提供了依据。

从本研究结果来看，尽管差异没有统计学意义，但相比于换用TAF治疗，换用TMF治疗一线NAs经治不完全应答的HBeAg阳性高病毒血症CHB患者是有效的，期待能在未来，增加研究中心、扩大队列、延长疗程，以进一步证实TMF的疗效。

肝胆相照：在您看来，这项研究有哪些意义？

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窦晓光教授：指南是建立在大量循证医学证据的基础上，同时集全国专家同道的智慧于一身，临床上慢性乙型肝炎的治疗也主要是基于指南。然而，指南无法包括所有的内容，开展真实世界研究可弥补当前指南尚未涉及的问题，或者指南中因证据相对薄弱，尚未进行推荐的内容。

如果将研究进一步扩大，可为一线NAs经治仍存在LLV的患者换用TMF积累更充分的证据。当然，这部分患者也可考虑换用干扰素或者联合治疗，其目的就是为了让更多的患者避免发生LLV，从而阻止疾病的进展，避免发生肝硬化、肝癌，这是我们治疗的目标。

开展临床研究可帮助临床医生积极应对LLV，同时丰富指南相关内容。虽然TMF的主要成分还是TFV，但其甲基化使得TFV扩散到肝脏的能力更强，TMF在肝脏中可以迅速释放出TFV，疗效可能更佳。鉴于TMF临床应用时间较短，在上市后仍需要开展四期临床研究，特别是多中心的临床研究，相信通过更多证据的积累，临床医生对于TMF的应用，将更有信心。

专家简介

窦晓光 教授

中国医科大学感染病学科带头人

盛京医院感染科教授、主任医师、博士生导师

中华医学会肝脏病学分会副主任委员

中华预防医学会感染病防控委员会副主任委员

中华医学会肝脏病学分会肝炎学组组长

辽宁省医师协会传染病分会会长

辽宁省性艾协会副会长

辽宁省肝病治疗与研究中心主任

辽宁省传染病医学研究中心主任

辽宁省病毒性肝炎重点实验室主任

辽宁省感染性疾病专业质控中心主任

中华肝脏病杂志副总编

中国实用内科杂志副主编

首届辽宁名医

专家简介

丁洋  教授

中国医科大学附属盛京医院感染科主任  教授，主任医师

亚太医学生物免疫学会肝脏病学分会副主任委员

中华医学会肝病学分会青年学组委员

辽宁省医学会传染病与寄生虫病学分会候任主任委员

辽宁省医学会肝病学分会副主任委员  

整理/肝胆相照平台 审校/窦晓光教授 丁洋教授

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