Nature新发现：癌症的起源故事具有可预测的情节线

最近发表于国际顶级期刊《Nature》的一篇题为“Deterministic evolution and stringent selection during preneoplasia”的文章基于科学家们近两年的实验研究，追踪了与癌前细胞变化相关的遗传变化模式。

斯坦福大学医学院的研究人员发现，在被确定为恶性肿瘤前几年，癌细胞以可预测和连续的方式积累了一系列特定的遗传变化。这些变化中的许多影响控制细胞分裂、结构和内部信息传递的通路——使细胞在任何可见迹象或症状出现之前很久就准备坏掉。这项研究是迄今为止第一次详尽地观察人类癌症最早阶段的自然演变，从具有单一癌症引发突变的细胞开始，到一组携带一系列遗传异常的后代。

研究人员表示，确定与未来癌症发展相关的第一步，不仅可以促进早期的检测的准确性，而且还可以提前进行阻止疾病发展的新型干预措施。

这项研究基于实验室以前的工作基础上。对已建立的肿瘤的研究表明，早期的基因组改变似乎决定了以后会发生什么，而且许多这些改变似乎发生在肿瘤形成之前。那么，在最初阶段会发生什么？癌细胞是如何进化的？这条进化路径是可重复的吗？如果从一组给定的条件开始，会在每个情况下得到相同的结果吗?

为此，研究人员研究了被称为胃类器官的微小的三维人类胃细胞团块。在研究开始时，研究人员通过禁用一种称为p53的关键癌症相关蛋白质的产生来推动细胞向癌症发展，该蛋白质调节细胞分裂的时间和频率。已知p53突变是许多人类癌症中的早期事件，并且它们触发额外遗传变化的积累，包括突变和拷贝数改变-其中基因组的重复区域在细胞分裂期间丢失或获得。

在随后两年时间里，研究人员每两周，将分裂细胞中发生的基因变化编入目录。在分析这些数据时，研究人员发现，尽管变化是随机发生的，但是那些赋予宿主细胞更大适应性的细胞在类器官中比其他细胞具有进化优势。随着细胞继续分裂，突变和竞争的循环重复了许多次，研究人员看到了一些共同的主题。

基因组的某些区域在p53最初失活后很早就一直丢失。这在来自使用相同供体和跨供体的独立实验的细胞中反复观察到。这表明这些变化是细胞内在的，它们与肿瘤演变紧密相连。同时，这些细胞和类器官在显微镜下看起来大多正常。他们还没有发展成癌症。

研究人员发现，这些早期的变化通常发生在控制细胞分裂时间和频率的生物通路中，这些通路干扰细胞复杂的内部信号网络，协调保持细胞平稳运行所必需的数千个步骤，或者控制细胞结构和极性——它知道什么是“上”和“下”的能力，并将自己与相邻细胞相对应，形成功能性组织。

随后研究人员观察到，类似的模式在来自不同捐献者的细胞中反复出现。这些细胞追踪经过实践检验的路径，随着每一个新的基因变化而获得动力。其中一些变化反映了先前在胃癌和 Barrett（由结肠和胃的细胞产生的一种癌前病变）食管中观察到的突变。

基于以上结果，研究人员想用其他组织类型和启动突变来重复这项研究，以便了解在不同器官中发生的早期遗传事件。

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