邬小萍教授：肝硬化相关免疫功能障碍（CAID）及感染

肝硬化患者普遍存在肠黏膜屏障通透性异常，大量肠道细菌可通过“肠肝轴”进入肝脏及全身，诱发肝内免疫异常，引起一系列局部或全身感染。在“中华医学会肝病学分会第六次全国肝病相关感染学术会议”中，南昌大学第一附属医院邬小萍教授作“肝硬化相关免疫功能障碍（CAID）及感染”学术分享，感染前沿将精彩内容整理成文，以飨读者。

肝脏是一个特殊的免疫器官，在维持免疫稳态上发挥重要作用，主要包括以下几方面：

（1）肝脏能有效降低血液中的病原负荷，阻止来自肠道的微生物及食物抗原成分通过血液传播，因为肝脏具有独特的双重血供和丰富的血窦网络系统，发挥着免疫监视功能；

（2）肝细胞是产生天然和适应性免疫应答相关蛋白的主要部位，参与促进系统性炎症反应；

（3）肝细胞还表达多种胞膜或细胞质模式识别受体（PRRs），可识别不同的细菌及病毒分子。PRRs与其配体相互作用时触发信号传导通路和转录因子的激活及下游基因的表达，进而启动适应性免疫应答。

一、肝硬化相关免疫功能障碍（CAID）的概念

肝硬化相关免疫功能障碍（CAID）是指肝硬化患者的巨噬细胞病原体识别和吞噬能力、 以及循环单核细胞的抗原呈递能力均受损，导致肝硬化的特征性表现之一 。 这一概念的提出主要是基于肠肝轴与肠道免疫系统。在解剖学上，门静脉将肠源性抗原运输到肝脏，而肝脏又通过胆汁将胆汁酸、脂质和抗体输送回肠道。肠道相关淋巴组织（GALT）是人体最大的免疫器官，由Peyer's集合淋巴结、独立淋巴滤泡、肠系膜淋巴结（MLN）以及黏膜固有层内的淋巴细胞等组成。此外，肠道巨噬细胞、树突细胞、B细胞等也在肠道免疫中起重要作用。

二、CAID主要的两种病理生理学状态

CAID主要发生两种改变：免疫缺陷状态及系统性炎症。

01、免疫缺陷状态

1. 肝硬化时肝脏免疫监视功能被破坏，增加细菌感染的风险，从而导致迁徙性器官感染及持续的免疫系统刺激。此外，晚期肝硬化腹水患者，由于吞噬细胞的杀菌能力减弱增加了细菌感染的风险。

2. 肝硬化时中性粒细胞的数量减少，并伴有功能缺陷。循环免疫细胞功能的损伤助长了细菌感染。  

3. 肠相关淋巴组织（GALT）是阻挡抗原及病原微生物从肠道进入人体的第一道屏障。肝硬化时肠相关淋巴组织的损伤，导致人体的第一道屏障功能受到抑制。

02、系统性炎症

系统性炎症是免疫细胞被持续刺激的结果，主要表现为促炎细胞因子产生增加及其血清水平升高，细胞活性表达上调。肝硬化时体内循环免疫细胞活化表达增加；病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern， PAMP）、损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern， DAMP）的产生和释放增加。

03、CAID表型的动态模式

系统性炎症和免疫缺陷是CAID的关键组成部分。根据炎症强度，可以分为两种表型：（1）低度全身炎症反应 -- 代偿性疾病患者和无器官衰竭的失代偿性疾病患者；（2）高度全身炎症反应--ACLF患者。CAID的强度对肝硬化进展有重要影响，并与肝功能不全、细菌移位和器官衰竭的严重程度相关。

04、肝硬化低度全身炎症反应的结局

1. 低度全身炎症通过促炎细胞因子的直接作用和/或外周组织募集循环激活的免疫细胞来改变体细胞的功能，影响肝硬化的临床表现。

2. 加重外周血管舒张、门脉高压、心功能不全、急性肾损伤（包括典型的肝肾综合征）。

3. 外周炎症可以改变肝硬化患者的脑信号，调节肝性脑病的发病和严重程度。

4. 慢性炎症也被认为与肝细胞癌的发病机制有关。

05、肝硬化高度全身炎症反应的结局

1 .  高度全身性炎症通过直接损伤组织（免疫病理学）或能量失衡（免疫代谢）导致器官衰竭。

2. 免疫病理学：全身炎症促进缺血性急性肾小管坏死，增加了急性肾衰竭的风险。在肝肾综合征（急性肾损伤）患者中，ACLF的严重程度越高，对特利加压素和白蛋白的治疗反应越低，这表明ACLF肾损伤的发病机制是炎症而非血流动力学。

3. 全身炎症还造成脑灌注不足和功能障碍，导致肝性脑病的发生。

4. 免疫代谢：指高度代谢活跃的免疫系统在其他组织的细胞中引起的能量失衡，导致器官功能障碍。

三、CAID干预措施

CAID影响肝硬化临床表现，包括细菌易感性、血流动力学改变、以及器官炎症损伤，这些机制可成为潜在的临床治疗靶点。

01、细菌移位的治疗  

1. 抗生素抑制肠道需氧菌群负荷及肠道细菌移位可以改善循环活化免疫细胞的扩增，减少肠系膜淋巴结和血液中促炎细胞因子的产生。

2. 选择性肠道清洁可减少高血清LBP水平的肝硬化腹水患者血液中一氧化氮含量及血浆肾素活性，改善外周血管张力。

3. CARBALIVE是一种口服、不可吸收、高度工程化的活性炭，具有广泛的孔隙率，可吸附内毒素和其他细菌代谢产物，减少易位。

4. TLR4抑制剂TAK242：降低内毒素血症。在败血症中，给予TLR4抑制剂TAK242可改善革兰氏阴性感染患者的预后。

5. 奥贝胆酸恢复了回肠中减少的法尼类X受体（FXR）信号，改善了粘液层的状态，稳定了肠道的血管屏障。

02、针对循环中的体液因素的治疗

1. 循环体液因素，如内毒素、前列腺素、儿茶酚胺和细胞死亡产物，可能对CAID的形成起作用。

2. 针对循环体液因素的策略是新型人工体外肝支持的基础，过滤器：去除循环因素，如内毒素、细胞因子、细胞死亡产物。

3. 白蛋白由于其与内毒素和前列腺素（两者都会影响免疫细胞的功能）结合的能力，在降低SBP复发风险和死亡率方面发挥有益作用。白蛋白还可能通过抑制内体TLR信号传导在失代偿期肝硬化患者的白细胞中内化并减少炎症。

4. ACLF患者的去甲肾上腺素水平是急性失代偿性肝硬化患者的三倍，这与全身炎症反应的严重程度密切相关。非选择性β受体阻滞剂可降低ACLF患者的死亡率。

03、以骨髓治疗为目标

1. 晚期肝硬化、酒精性肝炎和ACLF患者的外周血计数通常会发生改变，即淋巴细胞与中性粒细胞的比率降低。粒细胞生成与晚期肝硬化患者的感染风险和死亡率相关。

2. 粒细胞集落刺激因子（G-CSF）改善免疫功能的策略已经尝试过，长期服用G-CSF与骨髓中CD34+细胞的动员增加、感染风险降低和无移植生存率提高有关；而多中心临床对照试验中G-CSF并没有显示出降低死亡率的作用。

四、总结

1. 系统性炎症和免疫缺陷是CAID的关键组成部分，涉及两种不同的免疫表型：低度全身炎症反应、高度全身炎症反应，因肝硬化不同阶段和偶发事件存在。

2. 无器官衰竭的肝硬化患者存在低度全身炎症表型。它有助于恶化全身循环功能障碍，引发并发症和急性失代偿。

3. 高度全身炎症表型是慢加急性肝衰竭中器官衰竭的致病因素。同时，免疫系统的瘫痪，增加了感染的风险。

4. ACLF患者具有最高的全身炎症程度（“高级别表型”）和免疫系统效应器功能受损，严重影响细菌感染风险和生存率。

5. 肠-肝轴异常，导致肠道菌群失调、肠道屏障破坏和细菌易位增加，在全身炎症中起主要致病作用。

6.CAID影响肝硬化临床表现，包括细菌易感性、血流动力学改变、以及器官炎症损伤，这些机制可成为潜在的临床治疗靶点。

参考文献：[1] Albillos A, Martin-Mateos R, Van der Merwe S, Wiest R, Jalan R, Álvarez-Mon M. Cirrhosis-associated immune dysfunction. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Feb;19(2):112-134. [2] Wilde B, Katsounas A. Immune Dysfunction and Albumin-Related Immunity in Liver Cirrhosis. Mediators Inflamm. 2019 Feb 25;2019:7537649.

专家简介

邬小萍 教授

主任医师，教授，博士生导师

南昌大学第一附属医院感染科主任

中国医师协会感染病分会常务委员

中华医学会感染病学分会委员

江西医学会感染病学分会主委

江西整合医学会感染分会主任委员

中国医院协会抗生素管理委员会全国委员

中华医学会江西中西医结合传染病学会副主任委员

中华医学会肝病学分会重症肝病与人工肝学组委员

江西医学会肝病学分会重症肝病与人工肝学组组长

瑞典卡罗林斯卡（Krolinska institutet）医学院访问学者

整理/感染前沿 审校/邬小萍教授

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