围芦共话丨曾永毅教授谈肝癌患者血小板减少症管理要点

引言：

血小板是防止出血的第一道防线，血小板减少症是慢性肝病患者最常见的血液学并发症。因不同研究中血小板减少定义界值不同和患者群体的多样性，文献报道慢性肝病相关血小板减少症患病率介于慢性肝病非肝硬化患者的6%至肝硬化患者78%之间[1]。

为帮助临床医生提高对慢性肝病相关血小板减少症的疾病认知，规范其诊疗水平，肝胆相照平台特别打造“围芦共话”栏目。

“围芦共话”第四期，我们邀请到福建医科大学孟超肝胆医院曾永毅教授，分享肝癌伴血小板减少症的管理要点。

微信视频预览查看

肝胆相照：我们了解到，肝癌患者常伴有血小板减少症等表现，这是为什么呢？血小板减少症会对肝癌患者的诊疗带来哪些影响呢？

曾永毅教授：

在国内，肝细胞癌多由慢性乙型病毒性肝炎引起，肝癌患者常合并肝硬化和门脉高压，伴有血小板减少症等脾功能亢进的表现。有研究数据表明，76%-85%的肝硬化患者合并血小板减少症，大约14%的肝硬化患者会出现中重度的血小板减少[2]。

肝癌患者发生血小板减少主要有以下两种原因：

一是肝脏疾病导致。肝硬化患者出现门脉高压常伴有脾脏肿大和脾功能亢进。脾肿大时，脾血池容积扩大，脾内红细胞池、白细胞池和血小板池占循环内相应血细胞总量的比例较正常脾增加5-20倍不等，其中尤以血小板池增加最为显著，肝硬化患者高达90%的循环池中的血小板可被阻滞在肿大的脾脏中，从而导致血液循环中血小板减少[3]。此外，肝病还会导致血小板生成素（TPO）产生下降、血小板破坏增加以及骨髓抑制，这些因素也会造成血小板减少[4]。

二是放疗、化疗以及各种细胞治疗和免疫治疗导致[5]。放疗、化疗以及各种细胞治疗和免疫治疗药物大多具有杀伤作用，长期治疗会造成骨髓造血干细胞、骨髓造血微环境受损，产生骨髓抑制，进而导致血小板生成减少。

重度血小板减少（PLT<50×109/L）会增加侵入性手术或有创操作后的出血率，给射频消融、手术治疗、肝穿刺等带来困难，如果血小板降到20×109/L以下，患者还可能出现自发性出血，从而增加手术风险，影响患者预后。

临床常见的静脉曲张结扎术、肝切除术、腹部手术、内窥镜息肉切除术、射频消融术、肝活检等出血风险>3%，均属于高风险手术[6]。相较于无血小板减少症的患者，血小板减少症的患者进行这些操作的出血风险更高，重度血小板减少的肝癌患者在进行有创操作前需要进行升血小板治疗。

肝胆相照：那么在临床上，肝癌患者出现严重血小板减少症，在需要进行侵入性操作前有哪些方式可以升血小板？

曾永毅教授：

肝癌患者出现血小板减少症，在需要进行侵入性操作前可通过以下方式提升血小板：

血小板输注

血小板输注是目前严重血小板减少症患者行择期侵入性操作时的主要临床干预措施，然而，血小板输注受到血源限制，有时常常不可得。而且，即使可以获得，血小板输注也面临一系列的考验，比如升血小板效应短暂，输注反应，产生抗血小板抗体，保存时间短等问题，限制其临床应用[7]。此外，大约22%的患者血小板输注无效，慢性肝病是血小板输注无效的一个重要危险因素（OR1.84, 95%CI: 1.24-2.73）[8]。

重组人白介素-11

重组人白介素-11可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板计数。目前，国内上市的重组人白介素-11（rhIL-11）获批用于实体瘤、非髓性白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗。也有研究[9]纳入肝硬化脾功能亢进所致血小板减少症患者接受皮下注射rhIL-11治疗，治疗结束后血小板计数平均升高幅度仅为（5.95±12.31）×109/L。

重组人血小板生成素（rhTPO）

rhTPO是通过刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数量。国内上市的rhTPO适用于实体瘤化疗后所致的血小板减少症和原发性免疫性血小板减少症。

小分子TPO受体激动剂

近年来上市的小分子TPO受体激动剂解决了慢性肝病相关血小板减少症无药可医的困境。与血小板输注不同，使用TPO-RA是唯一能够真正显著增加血小板计数的策略[10]。小分子TPO受体激动剂有助于巨核细胞的成熟和血小板生成。目前，已有多个TPO受体激动剂获FDA批准用于血小板减少症的治疗，包括芦曲泊帕、艾曲泊帕和阿伐曲泊帕等。大量临床证据表明，小分子TPO受体激动剂可有效升高血小板。但获批肝病适应证的，目前就阿伐曲泊帕，以及在国外已上市的芦曲泊帕。

肝胆相照：据了解，您及团队也参与了芦曲泊帕中国III期试验的研究工作，能否为我们简单介绍一下芦曲泊帕中国III期临床试验的结果？

曾永毅教授：

很荣幸，孟超肝胆医院能有幸参与芦曲泊帕的III期临床研究[11]。芦曲泊帕的III期数据显示，其疗效和安全性均达到满意结果。芦曲泊帕提升血小板很快，应答率很高。治疗后第8天或之后以及手术前2天内，芦曲泊帕组患者比例为72.7%（32/44），任一时间应答率高达81.8%，该应答率指的是血小板既要达到5万以上，也要升幅高于2万，要求相当严格。

在安全性方面，芦曲泊帕组没有患者因不良反应而死亡或停用研究药物。大多数治疗相关不良反应（TEAE）的严重程度为轻度或中度。

该III期试验的研究结果表明，芦曲泊帕（3 mg，连续七天，每天一次）可以提高慢性肝病血小板减少症患者的血小板，并在患者进行侵入性治疗前减少血小板输注需求。此外，它的安全性与安慰剂相似，没有增加不良反应。因此，芦曲泊帕用于慢性肝病血小板减少症，具有广阔的发展前景。

肝胆相照：结合芦曲泊帕的III期临床试验结果，您对新一代TPO-RA类药物治疗肝癌合并血小板减少症的患者有何展望。

曾永毅教授：

血小板减少症在肝癌患者中十分常见[12]。许多临床研究表明，术前血小板减少症是HCC患者术后复发和死亡的重要预测指标[13-15]。在需要进行肝癌切除术、肝移植术的患者中，血小板减少症更是会增加手术的出血风险。

既往，血小板输注是需要接受侵入性操作的慢性肝病合并重度血小板减少症的主要治疗手段。然而，血小板输注由于前面提到的短板，限制了其广泛应用。小分子TPO受体激动剂更具应用前景。

芦曲泊帕的III期临床试验针对的是中国人群，研究结论更贴合我国实际，其有效性和安全性得到了很好的验证。同时，芦曲泊帕独具创新的末端长C链结构，使其具有更稳态的峰浓度，并且口服生物利用度高，药效更好并得到平衡，随餐或不随餐服用均可，对患者来说，更加便捷。

近日，芦曲泊帕也在中国获批上市，在这里，我们也表示祝贺！我相信，芦曲泊帕在国内的上市会使更多慢性肝病相关血小板减少症患者受益，在芦曲泊帕的帮助下，中国慢性肝病相关血小板减少症患者将迎来更美好的未来，让我们共同期待！

参考文献

[1] Saab S, Brown R J. Management of Thrombocytopenia in Patients with Chronic Liver Disease[J]. Dig Dis Sci, 2019, 64(10): 2757-2768. [2] Gangireddy V G, Kanneganti P C, Sridhar S, et al. Management of thrombocytopenia in advanced liver disease[J]. Can J Gastroenterol Hepatol, 2014, 28(10): 558-564.

[3] Peck-Radosavljevic M. Thrombocytopenia in chronic liver disease[J]. Liver Int, 2017, 37(6): 778-793.

[4] Nilles K M, Flamm S L. Thrombocytopenia in Chronic Liver Disease: New Management Strategies[J]. Clin Liver Dis, 2020, 24(3): 437-451.

[5] Pang Q, Zhang J Y, Song S D, et al. Thrombocytopenia as an inexpensive, valuable predictor for survival in patients  with hepatocellular carcinoma[J]. Scand J Gastroenterol, 2014, 49(12): 1507-1508.

[6] De Pietri L, Bianchini M, Montalti R, et al. Thrombelastography-guided blood product use before invasive procedures in  cirrhosis with severe coagulopathy: A randomized, controlled trial[J]. Hepatology, 2016, 63(2): 566-573.

[7] Saab S, Brown R J. Management of Thrombocytopenia in Patients with Chronic Liver Disease[J]. Dig Dis Sci, 2019, 64(10): 2757-2768.

[8] Ning S, Barty R, Liu Y, et al. Platelet Transfusion Practices in the ICU: Data From a Large Transfusion  Registry[J]. Chest, 2016, 150(3): 516-523.

[9] 刘保文 向慧玲 梁静 等. 重组人白介素-11及重组人血小板生成素在治疗肝硬化脾功能亢进所致血小板减少的疗效对比[J]. 2016, 34(24): 4608-4614.

[10] Alvaro D, Caporaso N, Giannini E G, et al. Procedure-related bleeding risk in patients with cirrhosis and severe  thrombocytopenia[J]. Eur J Clin Invest, 2021, 51(6): e13508.

[11] Ding Z, Wu H, Zeng Y, et al. Lusutrombopag for thrombocytopenia in Chinese patients with chronic liver disease  undergoing invasive procedures[J]. Hepatol Int, 2023, 17(1): 180-189.

[12] Chauhan A, Adams D H, Watson S P, et al. Platelets: No longer bystanders in liver disease[J]. Hepatology, 2016, 64(5): 1774-1784.

[13] Amano H, Tashiro H, Oshita A, et al. Significance of platelet count in the outcomes of hepatectomized patients with  hepatocellular carcinoma exceeding the Milan criteria[J]. J Gastrointest Surg, 2011, 15(7): 1173-1181.

[14] Roayaie S, Obeidat K, Sposito C, et al. Resection of hepatocellular cancer

[15] Wu W C, Chiou Y Y, Hung H H, et al. Prognostic significance of computed tomography scan-derived splenic volume in  hepatocellular carcinoma treated with radiofrequency ablation[J]. J Clin Gastroenterol, 2012, 46(9): 789-795.

专家简介

曾永毅教授

福建医科大学孟超肝胆医院  院长

医学博士、主任医师、教授、博士生导师

福建省肝病科学研究中心  副主任

中华医学会外科学分会青年委员、胆道学组委员

国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员

中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会常务委员

福建省医学会肝病学分会主任委员、肝癌学组副组长

主持国家自然科学基金3项，国家重点研发计划重点专项1项

整理/肝胆相照平台

审校/曾永毅教授

本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。

打赏