急性呼吸窘迫综合征亚表型在药理学治疗中的潜在影响

翻译 上海市公共卫生临床中心麻醉科 俞立奇‍‍

概述

背景：

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种肺部急性炎症过程，发病率和死亡率较高。先前的研究已经研究了旨在针对这种炎症过程和改善通气的非药物和药物干预措施。

假设：

到目前为止，只有非药物干预，包括肺保护性通气、俯卧位和呼气末正压通气策略，才能显著改善患者的预后。尽管取得了这些进展，但鉴于ARDS的死亡率很高，人们对亚表型的兴趣越来越大，旨在改善诊断并开发个性化的治疗方法。

数据收集：

先前在异质人群中评估药物治疗的试验主要没有显示出积极作用，但希望在针对特定亚表型时显示出益处，从而提高其疗效，同时减少不良反应。

结果：

尽管大多数评估ARDS药物治疗的研究都没有证明其对死亡率的益处，但评估ARDS亚表型药物治疗的数据有限，这些研究发现了有希望的结果。神经肌肉阻滞剂、皮质类固醇和辛伐他汀用于炎症性ARDS亚型患者时，可提高死亡率。 治疗意见：亚表型的使用可能会彻底改变ARDS治疗的应用方式，从而改善疗效，同时限制与无效使用相关的不良反应。未来的研究应该评估ARDS亚表型及其对药物干预的反应，以推进这一精准医学领域。

关键词：

急性呼吸窘迫综合征，亚表型，药理学

前言

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种急性炎症过程，会损害肺泡，削弱肺泡有效给身体给氧的能力，从而导致急性低氧性呼吸衰竭。在新冠肺炎大流行之前，全球ARDS发病率及其相关死亡率分别为10至86例/10万人和25至46%。柏林定义使用一组不同的临床和放射学标准来识别ARDS患者，ARDS是一种由多种疾病病因引起的综合征。然而，目前根据PaO2/FiO2比率对ARDS严重程度进行分类的标准做法并没有考虑到ARDS可能是由肺部的特殊损伤引起的，包括肺炎、吸入、直接创伤、吸入性损伤和溺水；或由败血症、间接创伤、胰腺炎、失血性休克、严重烧伤、药物过量和体外循环间接引起。除了病因和损伤的严重程度外，其他宿主因素，如伴随的疾病状态和环境暴露，也被认为对ARDS的发展和严重程度有影响。总之，综合征、结果和治疗反应的异质性引发了人们对反映表型变异的个性化水平评估ARDS的兴趣。

亚表型表示为患者组内共享的一组特征（如诊断和风险因素），将其与给定表型内的其他组区分开来。在过去的十年里，人们对不同亚表型的对比风险因素、生物标志物、病程、对管理策略的反应和结果越来越感兴趣。在ARDS中，这些亚表型表现出白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、血管内皮生长因子（VEGF）和血管紧张素转换酶（ACE）以及其他基因、生物标志物和多态性的差异表达。最近的研究一致确定了两种ARDS亚表型：低炎症型和高炎症型。这些之间的差异表现在促炎生物标志物的水平上，包括IL-6、IL-8和TNFR-1，血清碳酸氢盐水平、血管升压药依赖性、败血症的存在、死亡率以及无呼吸机和无器官衰竭的天数。最重要的是，这两种亚表型对PEEP策略、他汀类药物的使用和保守的液体策略显示出不同的反应，尽管在研究环境之外识别它们被认为是费力和复杂的，最近的一项研究证明，只使用定期记录在电子健康记录中的最少量常规收集变量，如动脉血气、从多参数监测仪收集的生命体征和血清血液测试，就可以实现这一点。最常见的与高炎症ARDS亚表型相关的临床和实验室结果包括心率、呼吸频率、肌酐、胆红素和生物标志物（包括IL-6、IL-8和TNFR-1）升高，以及血压、碳酸氢盐、pH和血小板降低。

ARDS的药物治疗现状

ARDS的治疗主要是非药物治疗，低潮气量通气和俯卧位对患者的预后影响最为显著。迄今为止研究的ARDS替代药物治疗通常只能提供短暂的氧合改善，观察到的死亡率也不一致。在大多数评估ARDS药物的研究中，用药时机起到了关键作用。疾病分为三个阶段：渗出期、增殖期和纤维化期。渗出期是急性期（在损伤7-10天内），并且由于细胞因子介导的炎症反应，炎症标志物增加的亚表型患者的渗出期被认为更严重。渗出期之后，一些患者可能会恢复或进展到增殖期（损伤后7-14天），在此期间，成纤维细胞产量增加，炎症减少，肺泡纤维化开始。在最后的纤维化阶段（损伤后>14天），间质纤维化在肺部僵硬以及顺应性和气体交换表面积降低时达到顶峰。目前，大多数ARDS干预措施都针对渗出期，以防止疾病发展到纤维化期并降低死亡率。 已经对ARDS患者的几种药物进行了研究：皮质类固醇、神经肌肉阻滞剂（NMBA）、吸入性肺血管舒张剂、他汀类药物、表面活性物质、维生素C、非甾体抗炎剂和其他治疗方法。

这些药物已被测试其减少炎症、间质水肿和肺血管收缩的能力，以及改善凝血、氧合和细胞修复的能力（图1）。然而，他们各自的试验并没有显示出一致的死亡率效益，氧合和其他次要终点的改善是短暂的（表1）。评估ARDS治疗的现有研究中所证明的局限性和可变结果导致了其临床应用的不一致。缺乏标准化的管理和早期干预的延迟可能导致死亡率和不良反应的增加。随着对ARDS理解的提高，更有针对性的管理方法将允许更有效的治疗，同时限制不良反应的发生。此外，ARDS管理策略因此可以受益于亚表型的识别，从而应用靶向治疗，进而影响ARDS向纤维化阶段的进展（表2，图2）。尽管应用这些亚表型的基本原理很有吸引力，但到目前为止，还没有正确诊断ARDS分期的标准。我们试图审视研究治疗ARDS的各种药物，当用于特定ARDS亚表型时，这些药物可能会产生更大的影响。

图1 ：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的进展与药物治疗的靶向时间。

健康的肺泡具有完整的屏障和炎症标志物与中性粒细胞的平衡。急性呼吸窘迫综合征可通过肺的直接或间接损伤发生，通常经历三个肺泡期：渗出期、增殖期和纤维化。在渗出期，巨噬细胞被激活，导致促炎介质的释放，并增加中性粒细胞的产生。这导致保护性肺泡屏障的损伤，从而导致肺泡水肿增加。内皮损伤导致生物标志物的释放，血管内凝血导致血小板聚集和微血栓形成。皮质类固醇、他汀类药物和神经肌肉阻滞剂通过减少促炎反应，在ARDS的这一阶段发挥作用。如果同时存在心肺损伤，吸入肺血管舒张剂也可能通过减少血管收缩和改善右心功能来帮助这一阶段。增殖期试图通过增加AECII和内皮细胞的产生以及排出间质水肿来治愈受损的肺泡。皮质类固醇可能在这一阶段继续发挥作用，并帮助维持低水平的促炎介质和中性粒细胞。纤维化期的特征是持续的纤维化、表面活性剂减少和基底膜的广泛损伤，这通常是不可逆的。由于促炎介质的减少，该阶段的药物治疗通常无效。

表 1：各种通过药物治疗ARDS的研究汇总

图 2：药物治疗ARDS及相关ARDS亚型的作用机制。

ARDS管理的方法应该是一个逐步的过程，包括确定ARDS的病因、ARDS亚表型和ARDS严重程度，这将有助于指导管理。干预措施应包括尽可能逆转潜在原因，实施非药物干预，并根据ARDS的病因、亚表型和严重程度增加药物治疗。

表 2：药物治疗ARDS亚型的疗效

神经肌肉阻滞剂（骨骼肌松弛药）

NMBA被认为通过减少肺部和全身炎症、耗氧量和通气灌注不匹配而使ARDS患者受益。它们还被认为可以增加肺泡复张性，提高呼吸机的同步性，从而降低肺泡塌陷和呼吸机诱导的肺损伤（VILI）的风险。根据NMBA治疗ARDS的作用机制和现有文献，最有可能受益于NMBA的患者似乎是那些炎症标志物增加的高炎症ARDS亚表型患者，尤其是那些由难治性低氧血症和难治性呼吸机不同步引起的患者。在评估NMBA治疗中重度ARDS的早期试验中，与安慰剂或常规治疗相比，顺阿曲库铵的使用证明了氧合的持续改善和炎症标志物水平的降低。这些早期试验证明了NMBA对氧合和促炎反应的有益作用，导致了ACURASYS试验，该试验将顺阿曲库铵与PaO2/FiO2<150患者的深度镇静进行了比较。在这项试验中，NMBA治疗与减少90天死亡率、机械通气持续时间和VILI有关。最近，ROSE试验将顺式阿曲库铵与轻度镇静进行了比较，并没有发现NMBA治疗在死亡率、机械通气持续时间或VILI方面的益处——尽管在治疗组中气压伤和气胸的病例在数量上较少。 随着更多数据的公布，专家指南中关于在ARDS中使用NMBA的建议也在不断发展，最新的2020年快速实践指南建议不要在ARDS患者中常规使用NMBA，而将其用于中重度ARDS患者，以促进肺部保护性通气。此外，缺乏ARDS亚表型的研究结果相互矛盾，这使得重症监护医生不得不对文献进行批判性评估，试图基于疾病分期及其既往的NMBA治疗临床经验确定哪些患者可能从中受益最大。在ROSE试验中，最近评估顺式阿曲库铵对亚表型影响的数据发现，炎症程度越大的患者受益越大，这使我们深入了解了NMBA在ARDS中的作用。重要的是，NMBA治疗并非没有风险，其长期使用与重症监护室（ICU）获得性虚弱、肌病、角膜擦伤、静脉血栓栓塞（VTE）和需要长期镇静有关——增加了ICU谵妄的风险、延长了ICU的住院时间。ICU获得性虚弱的发生率在30%至60%之间，风险因素包括低白蛋白血症、多器官衰竭、女性、高血糖、机械通气持续时间延长、血管升压药支持和ICU住院时间。由于NMBA治疗的益处和风险不一致，尤其是长期使用，对高炎症ARDS亚型患者使用NMBA将增加提供益处的可能性，同时限制可能没有益处的患者不必要的暴露和伤害。

糖皮质激素

皮质类固醇通过阻断负责诱导ARDS患者炎症级联反应的细胞因子和趋化因子，产生免疫调节、抗纤维化和抗炎作用。根据危重症医学会（SCCM）和欧洲重症监护医学会（ESICM）关于危重症相关皮质类固醇功能不全（CIRCI）诊断和管理的指南，建议早期ARDS患者（PaO2/FiO2<200）使用皮质类固醇。这些指南基于9项试验的数据，这些试验一致发现类固醇与炎症标志物、机械通气持续时间和医院死亡率的降低有关。尽管有积极的发现，但在新冠肺炎大流行之前，并没有普遍采用皮质类固醇，这可能是因为以前的试验设计的局限性及其相关风险，包括高血糖、神经肌肉无力、精神病影响和胃肠道出血。评估皮质类固醇在新冠肺炎中的作用的试验包括多变的患者群体和类固醇方案，但是，尽管存在异质性，一项荟萃分析发现，皮质类固醇可降低新型冠状病毒肺炎（COVID-19）危重患者的死亡率，美国传染病学会指南建议，需要补充氧气或机械通气的新冠肺炎患者应使用皮质类类固醇。 根据SCCM和ESICM的CIRCI指南，由于早期临床失败、ICU住院时间和机械通气需求减少，建议社区获得性肺炎住院患者使用皮质类固醇。在脓毒症休克方面，这些指南和脓毒症幸存者运动指南建议使用皮质类固醇，以帮助加速休克逆转。DEXA-ARDS试验强调了亚表型如何有助于靶向药物治疗的应用。在试验中，地塞米松的使用减少了机械通气的持续时间和死亡率，53%的患者患有肺炎，24%的患者患有败血症。此外，肾上腺皮质激素和APROCCHSS试验（分别对35%和59%的肺炎患者进行）均表明，氢化可的松能更快地缓解休克并缩短机械通气的持续时间，而APROCHS也发现90天死亡率降低。这些发现支持在炎症标志物增加和血流动力学不稳定的炎症性ARDS亚型中使用类固醇，因为它们有助于加快这些患者的呼吸机脱机和缩短ICU住院时间，尤其是在还存在肺炎或休克的情况下。

吸入性肺血管舒张剂

吸入性肺血管舒张剂已被用于ARDS患者的抢救治疗，以改善氧合、通气灌注匹配、肺动脉压和右心室功能。ARDS中研究最多的吸入性血管舒张剂是一氧化氮和依前列醇。这两种药物还具有抗血小板聚集和抗炎特性，这可能对患者有益。评估一氧化氮的研究不一致地表明，氧合的短暂增加和死亡率没有差异。同样，对评估吸入前列腺素的文献进行的荟萃分析表明，PaO2/FiO2比率有所改善，肺动脉压下降，死亡率没有改善。在比较吸入一氧化氮和依前列醇的研究中，在PaO2/FiO2比率、机械通气持续时间、死亡率和安全终点方面没有发现差异。因此，这些疗法通常可以互换使用。 尽管吸入性肺血管舒张剂是局部治疗，全身作用有限，但也可能出现不良反应，包括低血压、血小板减少、出血和反弹性低氧血症。吸入一氧化氮也可引起高铁血红蛋白血症和急性肾损伤。鉴于它们的使用尚未证明在氧合和死亡率方面有广泛的改善，吸入性肺血管舒张剂治疗ARDS的使用是有限的。然而，潜在的与该疗法相关的右心室功能改善可能有益于患有心肺受累亚表型（包括急性肺源性心脏病）或潜在心肺合并症的患者。鉴于支持其抗炎作用的证据有限，吸入性肺血管舒张剂不太可能在炎症性ARDS亚型的情况下提供益处。

他汀类药物

他汀类药物已被研究用于治疗ARDS，因为它们抑制HMG-CoA还原酶，这有助于减轻炎症反应和减少血管渗漏。他汀类药物治疗与TNF-α、IL-1β、IL-6水平下降有关、C反应蛋白（CRP）、肺中性粒细胞，以及较轻的组织学肺损伤。在评估辛伐他汀治疗ARDS患者的HARP研究中，该疗法改善了非肺器官功能障碍、氧合和肺力学，并降低了IL-8和CRP。相反，更大规模的HARP2试验发现，辛伐他汀的使用与炎症标志物、肺和非肺器官功能或死亡率的改善之间没有关联。瑞舒伐他汀也在SAILS试验中进行了研究，发现其与阴性疾病进展有关，导致较少的无肾或肝衰竭天数。根据这些试验的结果，他汀类药物在很大程度上被认为是ARDS患者的药物干预措施。 与之前提到的药物治疗类似，他汀类药物可能会引起不良反应，包括肌炎、肌痛、肌病、肾和肝毒性以及横纹肌溶解症。除了不良反应外，他汀类药物还通过细胞色素P450 3A4进行代谢，从而产生许多药物相互作用，通常会增加这些药物使用中的风险。由于这些严重的不良反应和对ARDS的益处不明确，确定他汀类药物最有益的亚表型才能为医生和患者提供治疗希望。最近对HARP2和SAILS试验的重新评估评估了在比较具有不同炎症特征的亚表型时，他汀类药物治疗的反应是否存在差异。研究人员发现，尽管辛伐他汀最初与死亡率下降无关，但与安慰剂相比，接受他汀类药物治疗的炎症标志物增加的患者28天死亡率显著降低。在瑞舒伐他汀的二次分析中没有观察到等效的结果，这可以从辛伐他汀和瑞舒伐丁之间的药效学和抗炎能力的差异中解释。他汀类药物治疗在特定ARDS亚型中的评估表明，辛伐他汀可能在炎症性ARDS亚表型中发挥作用。

药物治疗关键要点

ARDS的管理具有挑战性，应采用多方面的方法，包括非药物干预的基础，并考虑药物治疗。如果采用药物治疗，应考虑ARDS亚表型，以确保在不造成伤害的情况下取得最大成功。如果存在高炎症ARDS亚表型，可能提供益处的药理学选择包括NMBA、皮质类固醇和他汀类药物。

迈向成功精准治疗的下一步

尽管精准医学已经在其他医学领域得到应用，但必须采取几个步骤将精准疗法带到ARDS的床边。研究界已经在对照环境中成功地确定了具有生物学意义的ARDS亚表型。其中一些研究使用了作为常规ARDS监护的一部分收集的变量，表明亚表型可能很快就会进入临床实践。然而，关于如何成功地将这些研究举措转化为最终改善患者监护的现实世界的监护策略，仍然缺乏认识。我们认为，实现这一转变的关键是考虑到精准医学的发展、应用和在未来研究中的纳入。美国国家心肺血液研究所肺部疾病司最近召开了一次研讨会，以确定推进ARDS精准医学的障碍，并邀请了该医学领域的专家发表了一份立场文件，提出了推进战略。该专家小组强调了评估ARDS病理生理学的实验室模型的必要性，坚持最佳实践并收集评估患者所需的常规样本和数据点的临床队列，以及通过测试可能存在益处的特定亚表型的药物来推进精准医学的临床试验。 为了确保亚表型有最大的机会被广泛采用，必须将其纳入临床试验方案，以产生能够改善结果的前瞻性证据，并产生能够支持应用于临床实践的数据。实际上，这需要在设计临床试验时付出额外的努力，以便得出可靠的、具有监管质量的科学证据，为精准医学所需的资源提供支持。应确定药物疗法（新的或重新调整用途的），以便在可能存在益处的ARDS亚表型患者群体中进行对照测试。 假设ARDS成功的临床试验和临床监护的缺失部分之一是使用工具来识别生物学上不同的亚组，因此必须增加对强调其开发和验证的活动的参与。这意味着临床研究，无论是介入性的还是观察性的，都应该包括高质量的数据和生物样本收集作为基本要求。包括这些元素并具有适当质量以测试亚表型方法效用的提案应优先于不包括这些活动的研究。

结论

亚表型的使用可以彻底改变治疗的应用方式，从而改善结果，同时限制与无效使用相关的不良影响。尽管仍需要更多的数据来创建真正个性化的ARDS管理，但现有文献表明，尽管在过去几十年中取得了进展，但它可能是一种高死亡率综合征的突破。未来的研究应考虑包括可用于分类ARDS亚表型和评估亚表型特异性治疗相关结果的实验室标志物和血液动力学终点。

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。

打赏