靶向NOTCH4-HES1通路逆转EGFR-TKI耐药性，为肺腺癌治疗带来新方向！

NOTCH4过表达见于肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌、黑色素瘤、结直肠癌(CRC)、口腔鳞状细胞癌(OSCC)、乳腺癌(BC)、胃痛、非小细胞肺癌(NSCLC)和急性髓系白血病(AML)。

在各种癌症亚型中，肺腺癌（LUAD）是近年来增长最快的一种。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已广泛用于治疗LUAD2，表现出高反应性，同时大大提高了患者的预期寿命。然而，患者对EGFR-TKI治疗的敏感性各不相同，大多数患者在经过一段时间的有效治疗后会对EGFR-TKI产生耐药性。

人们发现在第一代或第二代EGFR-TKIs产生耐药性后，奥西替尼可以有效治疗T790M突变的LUAD，但后续肿瘤同样也会对奥西替尼治疗产生耐药性，这种耐药性机制尚不清楚。

其相关的机制研究发表在nature communications上。

据报道，NOTCH2和NOTCH3的过度表达与NSCLC中癌症干细胞（CSC）的维持、患者生存和疾病发生有关。还发现了NOTCH4的高突变比例与NSCLC的更好预后有关。

于是研究使用3D生物打印辅助的方法建立了不同EGFR-TKI的耐药LUAD模型，发现对EGFR-TKIs敏感的肿瘤中缺失突变NOTCH4ΔL12_16的水平都有所提高，并进一步证明，这种NOTCH4突变可以通过细胞内NOTCH4（NICD4）和HES1依赖性机制使EGFR驱动的LUAD肿瘤对EGFR-TKIs敏感。

NOTCH4ΔL12_16突变通过转录调控下调HES1的表达，使肺腺癌对EGFR-TKIs敏感。从而导致LUAD患者对EGFR-TKI治疗的耐药性降低。

研究人员发现抑制NICD4/HES1通路，可以增强EGFR-TKIs在EGFR驱动LUAD肿瘤中的敏感性，并有可能克服LUAD患者对EGFR-TKI治疗的耐药性。

而靶向阻断NOTCH4-HES1的途径，包括使用DAPT和JI051等抑制剂，分别抑制NICD4的产生和HES1的功能（DAPT抑制NICD4的产生，JI051抑制HES1的功能）。

因此，靶向阻断NOTCH4-HES1通路可能逆转LUAD中EGFR-TKI的耐药性。

试验设计

本研究的研究设计涉及几个关键组成部分。首先，研究人员确定了一组对表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)敏感的肺腺癌(LUAD)患者，并分析了他们的基因谱建立了PDX模型，研究其对吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼耐药的特点。他们特地关注了NOTCH4基因，发现这些患者NOTCH4信号肽区NOTCH4ΔL12_16突变频率增加。

为了研究NOTCH4ΔL12_16突变的功能作用，研究人员使用EGFR-TKI耐药的LUAD细胞进行了体外实验。他们诱导了这些细胞中NOTCH4ΔL12_16的表达，并评估了它们对EGFR-TKIs的敏感性。发现这些具有NOTCH4ΔL12_16突变的细胞对吉非替尼或奥希替尼的治疗敏感性明显增加，与没有突变的细胞相比，这些细胞对EGFR-TKIs的耐药总时长明显缩短。这些结果表明，NOTCH4ΔL12_16突变使EGFR驱动的LUAD肿瘤对吉非替尼或奥希替尼治疗敏感，并且这两者之间存在正相关关系。

与NICD4水平较高的患者相比，NICD4表达较低的PDX肿瘤对吉非替尼或奥希替尼更敏感。此外，EGFR驱动的LUAD患者肿瘤中的NICD4表达在对EGFR-TKIs治疗敏感的患者中显著低于耐药患者。进一步的研究数据表明，在EGFR驱动的LUAD肿瘤中，NICD4蛋白水平与EGFR-TKI敏感性呈负相关。

NOTCH4ΔL12_16突变如何影响NICD4表达的示意图

还检测了细胞内NOTCH4的定位和HES1的表达。为了了解其潜在机制，研究人员又探索了NICD4 (NOTCH4的细胞内结构域)和HES1之间的相互作用。

NICD4与HES1之间的相互作用是通过NICD4与HES1基因启动子的竞争性结合来实现的。NICD4通过与p-STAT3相对竞争地结合到HES1基因启动子上，从而转录上调HES1的表达。

NOTCH4ΔL12_16突变导致的p-STAT3的降低有助于降低HES1表达和逆转EGFR-TKI耐药。研究结果表明，靶向NOTCH4-HES1通路中的p-STAT3可能是克服肺腺癌EGFR-TKI耐药的潜在方法。

研究人员使用抑制剂和siRNA来抑制EGFR-TKI耐药的LUAD细胞中的NOTCH4-HES1通路，并且评估了通路抑制对EGFR-TKIs耐药的影响。他们发现，siRNA抑制NOTCH4-HES1通路能够协同增强吉非替尼的抑制作用，并且在EGFR驱动的LUAD肿瘤中，siRNA处理能够增强奥希替尼的表达。

siNOTCH4抑制NICD4表达的示意图

总体而言，这些发现支持以下观点：

NICD4的减少抑制了HES1信号传导，并通过为p-STAT3与HES1启动子结合创造机会并抑制其在LUAD中的转录，从而增加EGFR-TKI的敏感性。

使用DAPT和JI051等抑制剂，分别抑制NICD4的产生和HES1的功能，可以靶向阻断NOTCH4-HES1通路来逆转LUAD中EGFR-TKI的耐药性。

编辑：宝儿姐 

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