【EASL2023速递】HBV DNA较低的免疫耐受期患者的肝纤维化程度更严重

编者按：

2023年欧洲肝脏研究协会（EASL）年会-国际肝脏大会（ILC 2023）于2023年6月21 - 25日在奥地利维也纳举行。

慢乙肝患者在免疫耐受（IT）期可能存在显著肝纤维化。然而，HBV DNA水平与IT期慢乙肝患者肝纤维化的关系尚不清楚。近期，南京大学医学院附属鼓楼医院的吴超教授团队的一项研究收录在最新发布的EASL2023摘要中，该研究表明，在免疫耐受期慢乙肝患者中，较低的HBV DNA水平与更严重的肝纤维化相关，尤其是30岁以上的患者。

研究方法

本研究于2015年1月至2022年8月在3个不同的医疗中心连续纳入622例初治IT期慢乙肝患者，纳入标准为血清HBeAg阳性、HBV DNA ≥ 106 IU/mL且ALT正常（男性 ≤ 35 IU/L或女性 ≤ 25 IU/L）。根据血清HBV DNA水平将患者分为3组：

HBV DNA低水平（6 log10 IU/mL ≤ HBV DNA < 7 log10 IU/mL）；

HBV DNA中水平（7 log10 IU/mL ≤ HBV DNA < 8 log10 IU/mL）；

HBV DNA高水平（HBV DNA ≥ 8 log10 IU/mL）。

通过APRI、FIB-4、瞬时弹性成像或肝活检来识别显著肝纤维化和肝硬化，比较不同HBV DNA水平的IT期患者肝纤维化的严重程度。

研究结果

患者中位年龄为33.0岁，男性占57.9%。HBV DNA低、中、高水平的患者比例分别为18.8%、52.1%和29.1%。与HBV DNA中、高水平的患者相比，HBV DNA低水平的患者年龄较大，AST水平较高，血小板、白蛋白、HBsAg水平均较低。HBV DNA低水平患者的APRI（0.33 vs. 0.26 vs. 0.26, p < 0.001）、FIB-4（1.03 vs. 0.71 vs. 0.68, p < 0.001）和肝脏硬度值（7.1 kPa vs. 5.6 kPa vs. 5.5 kPa, p = 0.086）高于其他两组。与HBV DNA中、高水平的患者相比，HBV DNA低水平的患者发生显著纤维化（24.8% vs. 9.9% vs. 3.3%，p < 0.001）及肝硬化（7.7% vs. 2.5% vs. 1.1%，p = 0.004）的比例显著更高。

HBV DNA低、中、高水平IT期患者肝纤维化情况比较

与HBV DNA高水平的患者相比，HBV DNA中水平（OR 3.095, 95%CI 1.165 - 8.222, p = 0.023）及低水平（OR 4.968, 95%CI 1.706 - 14.473, p = 0.003）是显著纤维化的独立危险因素，尤其是30岁及以上的HBV DNA中水平（OR 6.487, 95%CI 1.489 - 28.255, p = 0.013）和低水平（OR 8.618, 95%CI 1.836 - 40.458, p = 0.006）的患者。

研究结论

在免疫耐受期慢乙肝患者中，较低的HBV DNA水平与更严重的肝纤维化相关。对于这类患者，应及时考虑通过肝活检或非侵入性方法明确是否存在肝纤维化。

肝霖君有话说

近年来，国内外对“免疫耐受期”的关注越来越多。因为大量研究显示，在所谓“免疫耐受期”的患者中发现了肝组织学损伤。日本研究表明，免疫耐受期的患者疾病进展风险较大，且仍有肝癌发生风险。一项随访10年的研究显示，免疫耐受期患者的肝癌累积发生率达到12.7%，明显高于免疫清除期的6.1%。

基于此，不断有专家学者对“免疫耐受期”的定义提出了新见解。一致认为判断免疫耐受期的血清HBV DNA下限应越高越好，大多数临床专家建议免疫耐受期血清HBV DNA应大于107 - 108 IU/mL。庄辉院士在解读2022年《慢性乙型肝炎防治指南》时提出，真正的免疫耐受期患者的HBV DNA应大于2 × 107 IU/mL，且进行肝活检时肝组织学无显著病变。窦晓光教授也曾指出，对于ALT正常但未做肝脏病理的患者，需要年龄< 30岁，且HBV DNA高载量（> 2 × 108-9 IU/mL）、HBeAg和HBsAg高水平才能界定为真正免疫耐受期。

年龄也是判断患者是否处于免疫耐受期的重要参考。免疫耐受期主要集中于青壮年时期，打破免疫耐受的中位年龄约30岁，30岁以上ALT正常的患者很可能不处于免疫耐受期；即使ALT正常，仍应评估其是否存在肝组织学病变，以及是否需要接受抗病毒治疗。也有证据证实，免疫耐受期儿童患者抗病毒治疗后应答情况良好，免疫耐受期患者抗病毒治疗具成本效益。

对于免疫耐受期的患者，目前临床上越来越多支持尽早治疗的声音，相关临床项目如“启航项目”也正在开展，将为进一步提高疗效提供循证证据。

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参考文献：

Wang J, Zhang Z, Zhang S, et al. Lower HBV DNA levels is associated more severe liver fibrosis in chronic hepatitis B with serological immune-tolerant phase. EASL2023. Abstract (WED-162).

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