文献速递丨老年高危患者中用舒更葡糖钠或新斯的明逆转残余肌松对其术后肺部并发症发生率的影响----一项前瞻性随机双盲试验

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01、研究背景

罗库溴铵是中效甾类非去极化肌松药，通过竞争性结合运动终板处N型乙酰胆碱受体产生作用，可被乙酰胆碱酯酶抑制剂如新斯的明、依酚氯铵和吡啶斯的明所拮抗。诱导剂量：0.6mg/kg；维持剂量：0.6ug/(kg.min)。起效时间在所有非去极化肌松药中最快，静脉注射0.6mg/kg后90秒可做气管插管，临床肌松维持45min。用量增至1.0mg/kg，60秒即可气管插管。对心血管无明显作用，不释放组胺，临床应用剂量无心率和血压变化，最常发生的不良反应：注射部位疼痛。 主要依靠肝消除，其次是肾消除，肝功能障碍可能延长其时效。

肌松药在体内不断消除或被特异性结合，游离血药浓度逐步降低，药物依浓度梯度差由神经肌肉接头部位向血液转移，更多的胆碱受体从与肌松药结合状态中解离出来，乙酰胆碱在接头部位的浓度相对提高，而使神经肌肉接头恢复正常功能。增加乙酰胆碱浓度或延长乙酰胆碱作用时间，均能拮抗非去极化肌松药的作用。

术后肌松残余（PRNB）是指全麻术毕肌松药作用尚存、未充分代谢完毕，患者临床上表现为吞咽无力、呼吸肌功能下降、握持不能等，严重者可出现反流性误吸、低氧血症，甚至有死亡的风险。诊断标准：TOF比值<90%。据文献报道，全麻PRNB发生率为3.5⁓88%。过去认为肌张力恢复至T4/T1>0.75时提示肌张力已充分恢复，但进一步临床监测结果证明T4/T1>0.9时咽肌的正常功能尚未恢复，机体对低氧的通气调节功能仍受到损害，后者与颈动脉体化学感受器的乙酰胆碱受体被部分阻滞有关。

在老年患者中，即使轻微的肌松残余也会影响呼吸功能、吞咽能力和维持呼吸道通畅的能力。相关研究也表明肌松残余导致了术后肺炎、误吸和肺不张较高的发生率。定期监测神经肌肉传导和给予乙酰胆碱酯酶抑制剂可减少肌松残余的发生率，却并不能消除这种情况。

新斯的明（NEO）：胆碱酯酶抑制剂

通过与胆碱酯酶结合，抑制胆碱酯酶活性，使Ach分解减少从而产生拟胆碱作用，还可以作用于神经-肌接头的前膜引起神经末梢逆向传导，促进Ach释放，增强肌纤维的收缩，此外新斯的明还能直接激动N2受体。

不良反应：易引起心率减慢、腺体分泌、内脏平滑肌痉挛等，因此要合用抗胆碱药，如阿托品、格隆溴铵等。

常用剂量：0.04-0.07mg/kg新斯的明+阿托品（2：1）。

舒更葡糖钠(SUG)

舒更葡糖钠是一种经修饰的γ-环糊精，通过亲脂内心包裹外来分子如维库溴铵和罗库溴铵，并形成宿主-外来分子螯合物，又被称为化学包裹。其结构的孔径深度正适合包裹罗库溴铵的四个疏水甾体环。当舒更葡糖钠注射后，它能立即包裹游离在血浆中的罗库溴铵分子，增加组织区室和血浆区室间游离罗库溴铵的浓度差，保持扩散梯度直到所有的罗库溴铵均在血浆中与舒更葡糖钠形成复合物或者直到所有的分子均饱和为止。这种拮抗不是间接地提高胆碱能系统的活性，不涉及神经肌肉接头传导相关的酶和受体，而是直接去除体内游离的肌松药，故在理论上能将肌松药游离血浆浓度降低至零，并能拮抗任何程度的神经肌肉阻滞，并且不需要用M受体阻断剂如阿托品处理。

静脉给予舒更葡糖钠可使罗库溴铵、维库溴铵和泮库溴铵的恢复指数缩短到0.3⁓0.4分钟，并且都在1分钟内恢复到90%。

浅神经肌肉阻滞2-4mg/kg，深度神经肌肉阻滞8-12mg/kg，可缩短患者的恢复时间（平均≤3分钟）。

舒更葡糖钠及其与肌松药的结合物主要分布在中央室(血浆)和细胞外液中，并以原形在尿液中排出。

本文比较SUG和NEO逆转残余肌松对术后肺部并发症的影响，研究对象为ASA状态为Ⅲ-Ⅳ的高危老年患者。假设在这组高危患者中，SUG逆转导致术后7天内肺部并发症的发生率较低。

02、研究方法及统计

03   研究成果

04、思考讨论  

这项前瞻性随机对照研究首次调查使用NEO或SUG逆转高风险老年患者神经肌肉阻滞后的肺部结局，发现术后肺炎的发生率显著降低。与术前基线相比，SUG组评估出较差肺部结局评分的概率降低，但没有统计学意义，这表明有必要进行更有力的随访研究。在包含1440例患者的回顾性调查和最近的回顾性研究中发现老年患者术后肺部并发症的风险也有类似降低。

然而，Togioka及其同事对200名老年患者进行调查，发现SUG和NEO在术后肺部并发症方面没有差异。可能因为该研究主要包括健康患者(ASA身体状况Ⅱ)，且住院时间相对较短。选择相对健康的研究人群可能导致该研究在检测干预方法差异方面的能力不足。相对较短的住院时间(平均约4天)可进一步导致无法发现患者住院期间的差异。有趣的是，同一项研究报告NEO组术后30天内再入院率增加了3倍，但该研究没有指出再入院的原因。

残留的神经肌肉阻滞似乎会增加并发症的风险，如肺不张、误吸和肺炎。在高风险的老年患者中，术后初始低通气可导致肺不张。这种情况可能不会自行消退，并可能促进随后的肺炎。即使是小程度的残留神经肌肉阻滞也会显著损害咽肌功能，导致吞咽不成功，从而增加术后(微)吸入的风险。

SUG的结果获益覆盖了术后7天的整个时间段，而NEO在观察期结束时(第7天)肺部预后受损的风险更高。这增加“初始打击”假设和后续肺炎发展的可信度。在一组特别脆弱的患者中，这种最初的打击可能是误吸和肺不张。Alday等人没有发现SUG和NEO组患者术后肺功能的显著差异，由于没有选择性地针对高风险的老年患者，因此在这类人群中的结果可能不太有效。此外，研究仅比较手术后几小时内的结果，而不是几天。

NEO组中影像学证实的肺炎风险明显更大。回顾性调查1479例腹部大手术患者经SUG或NEO逆转后的再入院率，Oh等人发现使用SUG拮抗的患者再入院率降低68%，住院时间缩短20%。发热和呼吸道感染是再入院的最主要原因，进一步增加了肌松残余相关的长期肺部并发症假设的合理性。

局限性

样本量的大小是根据术后肺部结局评分可检测的变化来决定的，评分只有5分，使其样本量相对较小。虽然促进研究的进行，但阻碍对几个重要发现得出结论的能力。由于术后肺部并发症的发生率相对较低，控制因素的数量较多，如果纳入所有患者而不是选定的高风险人群，则需要招募超过10000名受试者，这将使此研究成为有史以来最昂贵的研究之一。

缺乏特定的术中通气方案。已知肺保护性通气策略会影响术后肺部并发症的发生率，然而所有参与的试验中心都使用低至中等潮气量、至少5cmH2O的呼气末气道正压和压力控制通气的肺保护性通气策略。

本文决定使用先前描述的肺结局评分作为主要结局参数。虽然该评分的组成部分在很大程度上与比较术后肺部并发症的共识因素相匹配，但它与建议的比较指标并不相同，可能会限制与其他研究的直接比较。为了在研究之间进行密切的比较，建议使用Abbott等人描述的术后肺部并发症和肺炎的定义。

思考

1. 本文与新斯的明配伍使用的是阿托品，但阿托品起效快，作用时间短，两者合用早期可诱发快速型心律失常。据研究格隆溴铵起效和时效在时间上与新斯的明一致，可减少心率变化所引起的危险。本文的研究对象是高危的老年患者，选择格隆溴铵配伍是否应该是个更好的选择？

2. 本文出于伦理考虑，该方案没有规定术中神经肌肉监测的具体做法，术中监测肌松涉及的伦理问题是什么？

3. 本文排除标准里有急诊手术，但基线特征里又有急诊手术和择期手术的分层，是因为中期分析后修改了排除标准吗？

4. 本试验研究对象为ASA分级Ⅲ-Ⅳ的高危老年患者，试验中部分受试者TOF监测缺失，且新斯的明组高达40%患者拔管时TOF比值＜90%，而指南中强烈推荐的当使用定量肌松监测时，TOF比值≥0.9时拔管，如何处理高风险老年患者可能治疗不当的伦理问题？
   

免责声明：

文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

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编辑：Michel.米萱

校对：MiLu.米鹭

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