溶瘤病毒新疗法冲击「最常见」乳腺癌！内分泌耐药ORR照样翻倍！

溶瘤病毒（Oncolytic viruses）是经过基因工程技术改造的、具有溶瘤活性的病毒。直射到肿瘤内后，溶瘤病毒以癌细胞为目标，而不影响正常细胞，通过在癌细胞内复制，导致癌细胞裂解；还能进一步引发全身免疫反应杀伤癌细胞。换句话说就是以毒攻毒，用原本“有毒”的病毒，去干掉“有毒”的肿瘤。

近日，又有一款溶瘤病毒闪亮登场乳腺癌领域，且针对的是最为常见的乳腺癌亚型：根据在2023年ASCO年会上发布的II期BRACELET-1试验(NCT04215146)数据，溶瘤呼肠孤病毒 pelareorep和紫杉醇联用在转移激素受体(HR)阳性/ HER 2阴性乳腺癌患者中产生了治疗效应！继“攻坚”三阴乳腺癌，溶瘤病毒在占比达70%的乳腺癌亚型中表现如何？我们一起来看！

ORR翻倍！内分泌治疗耐药有效！

在临床前研究中，溶瘤呼肠孤病毒Pelareorep通过促进肿瘤浸润淋巴细胞的更大浸润和PD-1/PD-L1表达的上调促进了炎症性肿瘤微环境（TME），这可能增强免疫检查点抑制剂的疗效。既往的II期试验数据显示，Pelareorep与紫杉醇联合治疗的中位 OS 为 17.4 个月，而单独使用紫杉醇组为 10.4 个月，OS实现了翻倍（HR=0.65，p=0.1）！其中HR+/HER2-亚型患者的获益最大（10.8个月vs 21.0个月，HR=0.60，p=0.1）。

BRACELET-1旨在进一步评估pelareorep联合紫杉醇的疗效，并研究在双药方案基础上加用阿维鲁单抗(avelumab，Bavencio)的疗效。该研究针对的是HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，患者必须此前接受过至少一种CDK4/6抑制剂+内分泌治疗后进展。所有入组患者以1：1：1比例被分为三组，分别接受紫杉醇单药、紫杉醇+Pelareorep和紫杉醇+Pelareorep+阿维鲁单抗治疗。主要研究终点为依RECIST 1.1标准的16周客观缓解率（ORR），次要研究终点为毒性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。所有患者在治疗第1周期（C1D1）、第2周期（C2D1）和第4周期的第1天(C4D1)采集血样进行T细胞受体测序。

本研究在2020年6月至2022年6月期间共纳入48例患者。3例患者在开始治疗前撤回同意书，2例患者在第1周后停止治疗，认定为未应答者从PFS中删除。在全部48例患者中，中位年龄为55.5岁(范围，37-74岁)，过半数为绝经后(62%)，ECOG体能状态评分为0分(65%)，并存在内脏疾病(83%)。既往治疗包括新辅助或辅助紫杉醇(31%)、阿培利司 (alpelisib ，Piqray;6%)、依维莫司(Afinitor;10%)和CDK4/6抑制剂(100%)。

第16周时，pelareorep联合紫杉醇治疗组患者(n=16)的ORR为31% (95% CI, 11% -59%)。在接受紫杉醇单药治疗的患者(n=15)和接受pelareorep+阿维鲁单抗+紫杉醇治疗的患者(n=14)中，ORR分别为20% (95% CI, 4%-48%)和14% (95% CI, 2%-43%)。

在pelareorep+紫杉醇组、紫杉醇组和pelareorep+阿维鲁单抗+紫杉醇组中，疾病控制率分别为62% (95% CI, 35%- 85%)、47% (95% CI, 21%-73%)和64% (95% CI, 35%-87%)。

更新数据显示，在试验期间，pelareorep+紫杉醇组的经证实ORR为37.5%，紫杉醇单药组为13.3%，三联疗法组为17.6%。

其他数据表明，pelareorep+紫杉醇组的中位PFS为9.6个月(95% CI, 6.5-未达到[NR])，紫杉醇组为6.4个月(95% CI, 2.0-NR)，三药组为5.8个月(95% CI, 3.5-NR)。6个月PFS率分别为86% (95% CI, 54%-96%)、62% (95% CI, 28%-84%)和50% (95% CI, 18%- 74%)。OS数据尚未成熟。

在安全性方面，超过1/3接受pelareorep治疗的患者出现了发热、寒战和/或流感样症状。输液反应在接受pelareorep联合或不联合阿维鲁单抗治疗的患者中也较常见。值得注意的是，27%的患者(n = 9/33)因毒性停用pelareorep, 35%的患者(n = 6/17)因毒性停用阿维鲁单抗。

药代动力学数据显示，在接受pelareorep +紫杉醇治疗的患者中，第4周期观察到T细胞克隆显著扩增，但在接受pelareorep +紫杉醇+阿维鲁单抗治疗的患者中未观察到这一情况。

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总的来说，在紫杉醇中加入Pelareorep带来了显著的疗效改善，但在pelareorep+紫杉醇的基础上加用阿维鲁单抗的疗效没有明显增加，反而会增加毒性。值得注意的是，不过有三分之一的患者因为毒性停止使用Pelareorep或阿维鲁单抗，提示需做到妥善的患者管理。

Oncolytics Biotech总裁兼首席执行官Matt Coffey博士在新闻发布中表示：“BRACELET-1试验的积极结果与先前的II期数据相辅相成，这些数据显示将Pelareorep与紫杉醇联合使用能够显著提高总生存期，在既往接受过较少治疗的患者中显示出相似的无进展生存和总缓解率的显著改善。鉴于这一令人兴奋的发现，我们的下一步是与FDA讨论数据，以研究将PFS和OS双重终点纳入，缩短注册试验的关键结果时间，从而加快Pelareorep潜在获批的进程，努力满足HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的迫切需求。”

知识卡片

关于pelareorep

pelareorep（AN1004）是一款处于临床试验阶段的溶瘤病毒产品，这是一种静脉注射的呼肠孤病毒，可诱导选择性肿瘤溶解并使“冷”肿瘤变“热”， 通过激活人体自身免疫系统，选择性地感染和摧毁肿瘤细胞，用于治疗多种实体瘤和血液恶性肿瘤。

介导固有免疫——被pelareorep感染的肿瘤细胞释放炎性细胞因子。这种炎性环境激活自然杀伤（NK）细胞，并促进NK细胞、树突状细胞和T细胞迁移到肿瘤微环境，介导免疫原性的细胞死亡。

介导适应性免疫——癌细胞死亡后，肿瘤和病毒相关抗原的释放被抗原提呈细胞（APCs）摄取，后者处理抗原并将其呈递给T细胞。在消除现有癌细胞的基础上，持续监测癌细胞，预防复发，进而提高总生存率。

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