BRAF融合致奥希替尼耐药，且PD-L1高表达，免疫治疗能否奏效？

奥希替尼是第三代EGFR -TKI，可靶向外显子20 T790M突变。然而，治疗9-13个月后不可避免地会出现获得性耐药（AR）。尽管第三代EGFR -TKI的某些耐药机制已被确定（如C797S和MET），但许多因素仍然未知，值得探索。BRAF基因的体细胞突变发生在 3-8% 的肺腺癌中 ，BRAF融合占 NSCLC 的 0.2% 。

今天分享的案例是一位肺腺癌患者在对奥希替尼耐药后，经NGS检测到一种新的BRAF融合，即BTN2A1-BRAF融合，提示其可能是奥希替尼的一种耐药机制。同时IHC发现PD-L1高表达（TPS=90%），患者接受度伐利尤单抗后疗效不尽人意。

病例介绍

患者：女，53岁，无吸烟史。

因左胸痛2个月，加重1周入院。CT扫描显示左肺门有占位性病变；MRI显示左额叶结节状异常信号强度，怀疑为转移性病变。通过支气管内超声检查（EBUS）获得的活检样本，病理诊断为NSCLC。免疫组织化学 (IHC) 染色结果 TTF-1 呈阳性，但 P40 呈阴性。患者被诊断为IIIc期（T3N3Mx）肺腺癌。

患者首先接受了吉非替尼单一疗法，并产生了良好的初步反应。左肺上叶占位性病变消退，周围肺组织炎症面积减少。MRI显示左额叶转移病灶消退。

13个月后，观察到疾病进展：左肺叶增大的不规则肿块、数个阻塞性炎症性肺炎、多个淋巴结受累和左侧胸腔积液。通过血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）测序分析，除了先前确定的EGFR 19号外显子缺失外，还存在TP53 p.K132R。尽管使用“贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞”治疗 4 个周期，但仍观察到疾病进展：左上叶肿块变大，阻塞性肺炎加重。右肺及左斜肺裂可见小结节。左锁骨下、纵隔及左肺门部分淋巴结肿大，怀疑有转移。此外，左侧胸腔积液仍然存在。该患者在接受保肝药物谷胱甘肽治疗后，出现了γ-谷氨酰转肽酶异常升高（76 U/L）的化疗毒副作用。此外，患者还经历其他不良事件，包括呕吐、过敏和尿潴留。

通过对左肺的穿刺肿瘤活检样本测序，检测出EGFR扩增、MTOR突变和BRCA突变。随后，患者接受了单周期“贝伐珠单抗+信迪利单抗”治疗。通过cfDNA鉴定EGFR外显子20存在T790M突变。根据结果，给予贝伐珠单抗和奥希替尼。患者反应良好并被诊断为疾病稳定（SD）。后续 CT 扫描显示原发肺部病变消退，胸腔积液消退；并使肺不张得到一定程度的恢复。CT 扫描还显示淋巴结消退和左侧胸膜增厚。肿瘤科医生决定继续使用奥希替尼治疗。

七个月后，随访疾病进展，原发性肺部肿瘤增大。观察到明显的左侧胸腔积液，并伴有心包积液。部分胸腔积液被包裹，邻近胸腔积液的左肺肺不张。通过基因测序检出BTN2A1-BRAF融合、TGFBR1 p.D104Y、MYC扩增和FANCG扩增等。同时IHC发现PD-L1高表达（TPS=90%）。因此，患者接受了度伐利尤单抗；然而，三个月后患者去世。

患者临床治疗过程的时间线

患者治疗期间全部的测序结果

这是第一个报道的BTN2A1-BRAF融合在奥希替尼的AR中的作用，提示其可能会是奥希替尼的耐药机制。在某些情况下，免疫检查点抑制剂联合化疗可以使转移性非鳞状EGFR敏感突变 NSCLC 患者受益。鉴于度伐利尤单抗常被用作晚期NSCLC的三线或后期治疗，且该患者的PD-L1 TPS较高（TPS=90%），因此该患者在治疗后改用PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）。使用奥希替尼经历疾病进展。然而，度伐利尤单抗对该患者的疗效低于标准。该患者从 PD-L1 抑制剂中获得的益处微乎其微，这与EGFR驱动突变阳性肺腺癌患者对免疫检查点治疗的阴性反应的报道一致。一般来说，EGFR驱动突变患者PD-L1表达水平较低，但该患者在EGFR阳性突变的情况下PD-L1的表达依然超过90%，这可能归因于个体异质性。

虽然早期免疫治疗在突变阳性的患者中有所探索，但是多数均为单药且效果差强人意，学术界一度认为携带确定突变的患者，是免疫治疗的禁区。然而，随着研究的不断深入，越来越多的证据表明，在某些情况下，携带特定突变的患者也可能从免疫治疗中获益，尤其是免疫联合治疗，在靶向耐药的患者中展示了不错的疗效。

01 O药Vs O+Y治疗EGFR-TKI耐药NSCLC二期研究结果

NCT03091491是一项在新加坡三个临床中心进行的随机二期临床试验，纳武利尤单抗（O药）Vs O药联合伊匹木单抗（Y药）治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC，单药组患者出现疾病进展时允许交叉到联药组。随机化分层因素为PD_L1表达和脑转移。首要研究终点为总有效率，次要研究终点包括无进展生存期，总生存期和安全性。

2017年4月至2018年12月间，纳入了31例晚期NSCLC患者，PDL1表达：45.2%＜1%，51.6%≧1%,EGFR突变：64.5%19Del，32.3%L858R，45.2%T790M，脑转移51.6%，治疗史：三代EGFR-TKI61.3%，化疗61.3%。14例T790M阳性患者中仅1例未接受过三代EGFR-TKI。

结果显示：

中位随访时间24.3月，截至2019年6月临床提前结束，所有患者均已经停药。30例患者可供评估，仅联药组有一例患者部分缓解。O药组的总有效率0%，疾病控制率40%，中位无进展生存期1.31月，有4例患者交叉到联药组，但均无响应。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的总有效率6.3%，疾病控制率43.8%，中位无进展生存期1.18月。所有患者的中位总生存期5.65月。16例脑转移患者中有6例发生脑部病灶进展，13例出现脑部症状恶化。

02 替雷利珠单抗联合化疗治疗靶向耐药的EGFR+NSCLC

研究纳入未进行过全身化疗，第一代或第二代EGFR-TKI后疾病进展并确认为T790M阴性的患者，或T790M阳性但在第三代EGFR-TKI治疗后进一步进展的患者，或第三代EGFR-TKI作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例，del 19突变21例，L858R突变17例，G719X和其它EGFR突变各1例，脑转移8例（20%），92.5%使用过1或2代EGFR-TKI，55%使用过3代EGFR-TKI，47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI，37.5%之前使用过抗血管生成药物。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗，一年无进展生存率是首要研究终点，次要研究终点包括客观有效率（ORR），疾病控制率（DCR）和安全性等。

结果显示，32例患者的客观有效率59.4%，DCR90.6%，中位至缓解时间80（范围41-93）天，中位无进展生存期和总生存期仍未成熟，截至2021年7月13日，仍有26例患者继续在组内治疗。 17例EGFR del 19突变的ORR为59.4%，DCR率88.2%，而14例L858R突变ORR为42.9%，DCR为92.9%，但无显著性差异。

安全性方面，3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%，严重不良反应17.5%，7.5%的患者因不良反应停药。

03 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗治疗驱动基因阳性NSCLC

阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。

2015年7月至2021年7月间，研究纳入97例晚期NSCLC，中位年龄60岁，95%腺癌，47%脑转移，13%软脑膜转移，36%肝转移。68例EGFR+，4例ALK融合，10例KRAS突变，2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。

53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。

在可评估的73例患者中，ORR59%，DCR85%，中位PFS5.4月；EGFR突变患者（51例）的ORR57%，DCR82%，中位PFS5.1月；脑转移患者（35例）的ORR60%，DCR83%，中位PFS5.8月；软脑膜转移患者（12例）的ORR42%，DCR84%，中位PFS4.3月；肝转移患者（28例）的ORR64%，DCR85.5%，中位PFS5.1月。

ITT人群，中位总生存期（OS） 8.85个月，脑转移患者中位OS 8.1个月，软脑膜转移患者中位OS 5.7个月，肝转移患者中位OS 8.6个月，EGFR突变患者中位OS为7.6个月。

34%的患者需要化疗药物减量，培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些，减量比例更低。5例患者因大肠梗阻，颌骨坏死，蛋白尿，肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止阿替丽珠单抗。2例患者死于胃肠穿孔。

04 信迪利联合方案治疗EGFR靶向耐药

近日《柳叶刀呼吸医学杂志》宣布了ORIENT-31研究（NCT03802240）的第二次中期分析和生存分析结果。“ ORIENT-31 ”是全球首个前瞻性、随机、双盲的 3 期研究，评估信迪利单抗联合或不联合贝伐珠单抗联合化疗（培美曲塞和顺铂）治疗 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状细胞癌患者的疗效，这类患者在接受EGFR TKI 治疗后发生进展。

符合入组标准的患者，按照1:1:1的比例分为试验组A(信迪利单抗+IBI305+培美曲塞+顺铂)；试验组B(信迪利单抗+安慰剂2+培美曲塞+顺铂)；单独化疗组C(安慰剂1+安慰剂2+培美曲塞+顺铂)。主要终点是由 IRRC 根据 RECIST v1.1 评估的 PFS。次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的 PFS、ORR 和安全性。

信迪利单抗联合化疗PFS、OS均获益

在第二次中期分析中（截止2022年3月31日)，A组、B组和 C组的无进展生存期 (PFS) 的中位随访时间分别为12.9个月、15.1个月和14.4个月。根据独立放射审查委员会 (IRRC) 的评估，A组的中位 PFS 为 7.2 个月（95%CI：6.6、9.3），B组为 5.5 个月（95%CI：4.5、6.1），C组为 4.3个月 (95%CI: 4.1、5.3)。与 C组相比，B组 PFS 有统计学意义和临床意义的改善，HR 为 0.72 (95%CI: 0.55、0.94, P=0.016)，达到预先指定的优势边界值。与单独化疗相比，A 组的 PFS 获益显著，HR 为 0.51（95%CI：0.39、0.67，p<0.0001）。

截止日期2022年7月4日，尽管单独化疗组的中位 OS 由于进展后的交叉而延长，但还是观察到 A 组总生存期 (OS) 获益的趋势。A 组和C组的中位 OS分别为 21.1 个月和 19.2 个月，HR=0.98。在生活质量的探索性分析中，与 C 组相比，A 组显示 EORTC 生活质量问卷核心 30 (QLQ-C30) 的全球健康状况维度评分的恶化中位时间更长。

安全性良好，与首次中期结果一致

安全性结果与第一次中期分析的结果基本一致。特别是，与治疗相关的 ≥ 3 级不良事件在 A 组中为 56%，在 B 组中为 41%，在 C组中为 49%。该研究的安全性与之前报道的信迪利单抗和贝伐珠单抗研究中观察到的一致，没有新的或意外的安全信号。

四药/三药联合破冰TKI耐药

2021年ESMO 公布了ORIENT-31研究的首次中期数据结果。IRRC 的中位PFS在A 组中为 6.9个月，在B组中为5.6个月，在C组中为4.3个月。信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs化疗，PFS显著延长（HR 0.464，95%CI：0.337、0.639；p<0.0001）。信迪利单抗+化疗vs化疗显示 PFS 获益趋势（HR 0.750，95%CI：0.555、1.013；p=0.0584）。

A组与B组的无效性分析未跨越无效性边界。A、B 和 C 组确认的 ORR 分别为 43.9%、33.1% 和 25.2%。

最常见的 3 级或 4 级治疗相关不良事件是中性粒细胞计数减少（A组20% vs B组18% vs C组18%）、白细胞计数下降（11% vs 8% vs 9%）和贫血（12% vs 7% vs 10%)。

耐药是靶向治疗难以避免的，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，后线使用免疫治疗药选择合适的联合用药方案；不同突变基因对于免疫治疗的效果不一，从已有的数据来看，EGFR患者比ALK融合NSCLC患者对免疫治疗的应答率更高。

参考文献：

Kong WM, Guo YJ, Ma J, Shi C. BTN2A1-BRAF fusion may be a novel mechanism of resistance to osimertinib in lung adenocarcinoma: a case report. Transl Cancer Res. 2023 Jan 30;12(1):186-193. doi: 10.21037/tcr-22-2060. Epub 2023 Jan 16. PMID: 36760378; PMCID: PMC9906054.

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