CD11b激动难做，能否改变思路？

CD11b是整合素CR3（也叫补体受体3）的α链，主要表达在巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、NK细胞上，通过主要配体粘附分子（ICAM）介导细胞内外蛋白互作与信息交流。CD11b也常用作为上述几类细胞标志物。

表达CD11b的免疫细胞NK细胞CD11b与NK细胞成熟有关。

最近一项研究中，发现未成熟CD11b-NK细胞是促进三阴性乳腺癌（TNBC）进展的原因。

这类未成熟CD11b-NK细胞存在TNBC组织中，与患者预后较差相关。

在小鼠模型中，相较于CD11b+NK细胞，CD11b-NK细胞产生的细胞毒性颗粒酶更少，并通过激活肿瘤干细胞的方式促进肿瘤进展。

在诱导CD11b-NK细胞耗竭或抑制其功能后，则能改善抗PD-L1药物与化疗的治疗效果。

Sci Transl Med. 2023 Mar 8;15(686):eabl4414. 

中性粒细胞

中性粒细胞在肿瘤治疗中非常重要。2023年发布在Cancer Cell文章《Neutrophil-activating therapy for the treatment of cancer》表明，将中性粒细胞募集进入肿瘤部位后，浸润的中性粒细胞上CD11b表达水平升高，抗肿瘤活性增强。

Cancer Cell. 2023 Feb 13;41(2):356-372.e10.

CD11b激动剂

激动剂是目前靶向CD11b的主要药物研发方向，在自身免疫性疾病和肿瘤中均有一定治疗效果。

自免及炎症性疾病在狼疮肾炎（LN）中，Cd11b的基因突变会导致高水平炎症发生。突变体CD11b与其配体ICAM-1、iC3b结合能力降低，使中性粒细胞粘附功能减弱、使单核细胞产生高水平的IL-1β、IL-6、TNF-α。

携带CD11b突变体的SLE患者血清中IFN活性增强。

Leukadherin1(LA1)，是一种CD11b小分子变构激动剂，能够在不阻断CD11b配体结合口袋的情况下促进炎性细胞粘附并减少其向炎症部位迁移。

Transl Res. 2022 Jul;245:41-54. 

在实验性脑脊髓膜炎（EAE）大鼠模型中，LA1同样能表现出一定保护作用。

炎性细胞从循环向受损组织中浸润是使炎症加重的重要原因，CD11b激动剂会短暂增加细胞粘附，减少各类炎性细胞从血管外渗，减轻疾病症状。

癌症

肿瘤微环境（TME）中存在大量免疫抑制性细胞群是促进肿瘤生长关键（包括Treg、髓源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM））。

肿瘤治疗中，TAM上CD11b是主要靶点。

CD11b+TAM能够调节血管正常生长、调控IL-6介导的免疫抑制基因、Myc基因表达。

Nat Commun. 2018 Dec 19;9(1):5379

在人类乳腺癌异种抑制肿瘤模型中，小分子药LA1能够促进TAM极化为M1促炎表型，从而抑制肿瘤生长。

Nat Commun. 2018 Dec 19;9(1):5379.

GB1275是另一种CD11b的调节剂，能降低CD11b的激活阈值、将其稳定在活性状态。通过增强CD11b介导的粘附作用，减少髓细胞的渗出和跨血管迁移阻止其向肿瘤部位浸润。

J Immunother Cancer. 2021 Aug;9(8):e003005. 

GB1275也能够通过调节TAM的CD11b信号，提高TAM中产生IFN、抗原递呈、共刺激复合物功能的相关基因，并降低免疫抑制基因的表达，最终减弱TAM的免疫抑制性。

J Immunother Cancer. 2021 Aug;9(8):e003005. 

TME中免疫抑制细胞是ICI疗效不佳的原因，临床前试验中通过靶向CD11b，GB1275增强了多种肿瘤对ICI的敏感性。

但在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，GB1275作为单一疗法或与Pembrolizumab（K药）联合使用却未能在安全剂量下表现出明显益处而终止。（NCT04060342）

小结

CD11b参与调控免疫细胞功能，还能够促进粘附、减少迁移。激动CD11b的方式在治疗自身免疫性疾病中都能表现出一定的治疗效果，与作用的细胞类型与给药时机有关。

激动剂类药物本身研发难度非常高，再加上靶向细胞是相当关键的巨噬细胞，研发难度更上一层。上述两个小分子药均由Adhaere Pharmaceuticals Inc公司开发，都未能转化到临床中，可能与脱靶毒性相关。

因此增加激动CD11b剂的特异性和靶向性是非常重要的。

最近的一项研究中，研究人员使用β-葡聚糖颗粒（WGP）能够使肺癌小鼠模型中肿瘤部位CD11b+IM（肺间质巨噬细胞）增加、CD11b-AM（肺泡巨噬细胞）减少，一定程度上减少了肿瘤转移；而且之前有人使用CRP诱导单核细胞表达CD11b。

激动结合诱导表达是否可行？

或者相较于极易引发不可控效应的激动剂，诱导更高水平的CD11b表达是否能成为“激动”CD11b的另类方法？

参考资料

Thacker G et al. Immature natural killer cells promote progression of triple-negative breast cancer. Sci Transl Med. 2023 Mar 8;15(686):eabl4414. 

Linde IL et al. Neutrophil-activating therapy for the treatment of cancer. Cancer Cell. 2023 Feb 13;41(2):356-372.e10.

Villanueva V et al. CD11b agonists offer a novel approach for treating lupus nephritis. Transl Res. 2022 Jul;245:41-54. 

Schmid MC et al. Integrin CD11b activation drives anti-tumor innate immunity. Nat Commun. 2018 Dec 19;9(1):5379.

DeNardo DG et al. GB1275, a first-in-class CD11b modulator: rationale for immunotherapeutic combinations in solid tumors. J Immunother Cancer. 2021 Aug;9(8):e003005. 

Fu B et al. CD11b and CD27 reflect distinct population and functional specialization in human natural killer cells. Immunology. 2011 Jul;133(3):350-9. 

Ding C et al. Inducing trained immunity in pro-metastatic macrophages to control tumor metastasis. Nat Immunol. 2023 Feb;24(2):239-254.

来源： 闲谈 Immunology 2023-03-31

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