针对这个难治的靶点的好药越来越多

2023-07-07 14:18

EGFR ex20ins突变位置在α-C螺旋的旋转支点，插入的残基可能在空间上抑制C-螺旋的重定向，导致药物结合口袋体积显著减少并呈现失活特征。

正文

近期，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会专家组通过国内外文献及临床数据的参考，并且结合专家自身临床经验，形成EGFR ex20ins突变NSCLC临床规范化诊疗专家共识，分别从疾病认知、疾病检测、疾病治疗和疾病相关新型靶向药物研发现状等方面提出共识性建议，以期为各级临床医师提供用药参考。

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针对EGFR ex20ins突变NSCLC临床规范化诊疗，专家组达成6项共识。

专家共识1：EGFR ex20ins突变是EGFR的第三大突变，约占EGFR突变NSCLC患者的12%，其恶性程度高，异质性强（亚型达100多种），且不同插入位点亚型临床获益不同，患者预后差，临床需引起重视。

专家共识2：在NSCLC的个体化精准治疗模式下，不同基因检测方法对EGFR ex20ins突变检出率存在明显差异，聚合酶链反应（ polymerase chain reaction,PCR）检测对EGFR ex20ins突变亚型的漏检率高达50%，二代测序（ next-generation sequencing, NGS）几乎能够全面覆盖EGFR ex20ins突变的不同亚型，推荐优先采用NGS作为该基因的检测手段，同时需积极推动上下级医院联动、院内临理互动，共同推进精准检测落地。

专家共识3：因目前国内尚无一线治疗局部晚期或转移性EGFR ex20ins突变NSCLC靶向药物获批，建议参考无驱动基因晚期NSCLC的一线治疗。针对无法耐受或拒绝化疗/免疫治疗或体力状况（ performance status, PS）评分较差等特殊的患者，一线可选择莫博赛替尼。

专家共识4：EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性NSCLC患者后线治疗，优先推荐莫博赛替尼。

专家共识5：莫博赛替尼的AEs谱与传统EGFR-TKIs总体相似，最常见的治疗相关AEs为胃肠道和皮肤相关，多为1级或2级，可通过积极的支持治疗、剂量调整和/或停药进行管理。

专家共识6：目前有多个针对EGFR ex20ins突变NSCLC一线及后线治疗的药物/新型化合物正在开展临床研究探索，临床医生可持续关注相关循证医学证据的产出，以共同推动该靶点临床规范化治疗。

非小细胞肺癌EGFR外显子20插入突变检测和靶向药物研究进展

EGFR ex20ins 突变是最早被发现的非小细胞肺癌（ NSCLC）驱动基因激活突变之一。由于这种突变引起的蛋白变异的独特结构，大多数EGFR ex20ins突变（除A763_Y764insFQEA）患者对已上市的第一、二、三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗应答较差。

随着针对EGFR ex20ins的新型靶向药物经美国FDA及其他国家相继获批，国内针对EGFR ex20ins的靶向药物研发迅速发展，针对EGFR ex20ins的靶向药物莫博赛替尼也在国内正式获批。EGFR ex20ins是一类分子异质性很强的变异类型，如何在临床实践中全面精准地检出，让越来越多的患者从靶向治疗中获益，是一个值得关注、亟需解答的问题。

EGFR ex20ins的药物治疗

在莫博赛替尼和Amivantamab获美国FDA批准用于EGFR ex20ins NSCLC之前，这部分患者主要的治疗方式有传统EGFR-TKIs、含铂化疗和免疫治疗。但是，这些治疗方案获益有限。随着多种以EGFR ex20ins为靶点的药物问世，EGFR ex20ins NSCLC的生存和预后将得到显著改善。

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EGFR ex20ins的分子结构和分子亚型（源自于蛋白质结构数据库PDB ID 1XKK）

一、传统的EGFR-TKIs、化疗和免疫治疗

EGFR ex20ins突变位置在α-C螺旋的旋转支点，插入的残基可能在空间上抑制C-螺旋的重定向，导致药物结合口袋体积显著减少并呈现失活特征。因此，EGFR ex20ins NSCLC患者对大多数传统EGFR-TKIs高度不应答或易耐药。而化疗、免疫治疗也远不能满足EGFR ex20ins NSCLC患者的临床需求。一篇系统综述汇总了全球19项临床试验和23项真实世界研究的数据，并根据治疗线程进行了荟萃分析。对于一线EGFR ex20ins患者，EGFR-TKIs的汇总ORR仅有6.8%，免疫治疗汇总ORR仅为14.0%。化疗汇总ORR最高，达到25.7%。化疗的汇总无进展生存期（progression-free survival, PFS）优于EGFR-TKIs或免疫治疗，分别为5.6个月、3.0个月和4.3个月。此外，化疗的汇总总生存期（overall survival, OS）最长，为18.3个月。对于二线患者，EGFR-TKIs、免疫治疗和化疗汇总ORR分别为5%、3.3%和13.9%，汇总PFS分别为2.1个月、2.3个月和4.4个月，汇总OS分别为14.1个月、8.8个月和17.1个月。

高剂量的第三代TKIs对于EGFR ex20ins NSCLC患者有一定的疗效潜力（表4）。ECOG-ACRIN 5162（NCT03191149）研究中，奥希替尼（160 mg, qd）用于EGFR ex20ins且既往经治的晚期NSCLC受试者。研究结果表明确认ORR（confirmed ORR, cORR）为25%（5/20），中位PFS为9.7个月（95%CI: 4.07-NA）。POSITION20研究也探索了奥希替尼在一线EGFR ex20ins晚期NSCLC中的疗效。受试者接受奥希替尼（160 mg, qd）治疗。在25例受试者中ORR为28%（95%CI: 12%-49%），中位PFS为6.8个月（95%CI: 4.6-9.1），中位OS为15.2个月（95%CI: 14.3-16.0）。此外，一项Ib期研究（FAVOUR 1, NCT04858958）探索了伏美替尼在EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的临床疗效。2021年ESMO公布数据显示，一线EGFR ex20ins晚期NSCLC受试者接受伏美替尼240 mg qd，ORR率为70%。因入组受试者人数较少，有待大样本研究进一步验证第三代EGFR-TKIs在EGFR ex20ins NSCLC患者的有效性和安全性。

西妥昔单抗联合EGFR-TKIs治疗EGFR ex20ins方案在NSCLC患者中进行了探索（表4）。AFACET研究（NCT03727724）中，EGFR ex20ins晚期NSCLC接受阿法替尼（40 mg, qd）联合西妥昔单抗（500 mg/m², q2w），结果表明在17例受试者中，18周的疾病控制率（disease control rate, DCR）为59%，ORR率为47%，中位PFS为5.5个月。基于现阶段阿法替尼联合西妥昔单抗疗效数据的局限性，该方案的有效性有待进一步探索与验证。

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二、EGFR ex20ins NSCLC的治疗新策略

近年来，针对EGFR ex20ins的特异性靶向药物的研发取得了飞速发展，多种EGFR ex20ins靶向药物在国内外展开了一系列临床研究并取得较好结果（表4）。

（一）获批适应证的研究/正在开展的Ⅲ期临床研究

1. 莫博赛替尼

莫博赛替尼是口服、不可逆、高选择性的EGFR/HER2 ex20ins抑制剂。EXCLAIM（NCT02716116）是一项莫博赛替尼治疗EGFR ex20ins且既往接受含铂化疗NSCLC的I期/II期临床研究（表4）。受试者接受莫博赛替尼（160 mg, qd）治疗，直到疾病出现进展或毒性无法耐受等。主要疗效终点为独立评审委员会（Independent Review Committee, IRC）评估的ORR。2022年ESMO大会公布的数据表明，在114例EGFR ex20ins且既往接受含铂化疗的NSCLC患者中（剂量递增和扩展队列28例，EXCLAIM延展队列86例），IRC评估的cORR为28%（95%CI: 20%-37%），研究者评估的cORR为35%（95%CI: 26%-45%）；IRC评估的DCR为78%（95%CI: 69%-85%），IRC评估中位缓解持续时间（duration of response, DOR）为15.8个月（95%CI: 7.4-19.4）；IRC评估的中位PFS为7.3个月（95%CI: 5.5-9.2），中位OS为20.2个月（95%CI: 14.9-25.3）。

2021年9月，FDA加速批准莫博赛替尼用于治疗铂类化疗期间或之后病情进展、经FDA批准检测方法证实为EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。同时，莫博赛替尼于2020年经国家NMPA纳入“突破性治疗药物”和“优先审评”程序，目前已于2023年1月11日获NMPA批准用于临床治疗含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

莫博赛替尼用于一线EGFR ex20ins复发或转移NSCLC的研究正在探索中。EXCLAIM-2（NCT04129502）是一项随机化、国际多中心、开放性Ⅲ期临床研究（表4）。入选人群为一线EGFR ex20ins的复发或转移NSCLC。目标样本量为318例受试者。入组受试者将接受莫博赛替尼或含铂化疗。研究结果暂未公布。

2. Amivantamab

Amivantamab是一种全人源的靶向EGFR和Met的双特异性抗体。Amivantamab于2021年5月经FDA加速获批用于EGFR ex20ins且既往接受含铂化疗的NSCLC。该适应证获批基于一项I期临床研究（CHRYSALIS, NCT02609776）结果（表4）。该研究纳入了81例EGFR ex20ins且既往接受含铂化疗的NSCLC，受试者接受Amivantamab 1,050 mg（基线体重＜80 kg）或1,400 mg（基线体重≥80 kg）静脉输注，前4周qw、4周后q2w治疗。主要有效性终点为IRC评估的ORR。2022年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）大会上公布的数据表明，IRC评估的cORR为39.5%（95%CI: 28.8%-51.0%），研究者评估的cORR为35.8%（95%CI: 25.4%-47.2%），IRC评估的中位DOR为11.1个月（95%CI: 6.9-NE），IRC评估的中位PFS为8.3个月（95%CI: 6.5-10.9）；中位OS为22.8个月（95%CI: 14.6-NE）。

Amivantamab用于一线EGFR ex20ins复发或转移NSCLC的研究正在探索中。PAPILLON（NCT04538664）是一项随机化、开放性Ⅲ期临床研究（表4）。入选人群为EGFR ex20ins的一线晚期NSCLC。目标样本量为300例受试者。入组受试者将接受Amivantamab联合含铂化疗或仅用含铂化疗。研究结果暂未公布。

（二）I期/II期研究

1. 波齐替尼

波齐替尼是一种新型EGFR-TKIs，能够不可逆地阻断EGFR、HER2以及HER4的信号通路，从而使过表达上述受体的肿瘤细胞增殖得到抑制。

ZENITH20研究（NCT03318939）是一项波齐替尼用于治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的II期研究（表4）。该研究中，队列1纳入了EGFR ex20ins且既往接受含铂化疗的NSCLC，队列3纳入了一线EGFR ex20ins的晚期或转移NSCLC。以上受试者均接受波齐替尼16 mg qd。主要有效性终点为ORR。研究结果显示，队列1（既往治疗组）共入组115例受试者，ORR为14.8%（95%CI: 8.9%-22.6%），DCR为68.7%（95%CI: 59.4%-77.0%），中位DOR为7.4个月，中位PFS为4.2个月。队列3（一线治疗组）共入组79例受试者，cORR为27.8%（95%CI: 18.4%-39.1%），DCR为86.1%，中位DOR为6.5个月，中位PFS为7.2个月。值得注意的是，综合有效性和安全性数据，目前波齐替尼已经主动终止了在中国的临床注册研究，暂停了在中国的进一步研发。

2. 舒沃替尼（DZD9008）

舒沃替尼是一款新型选择性、不可逆EGFR抑制剂，通过抑制表皮生长因子作用进而诱导癌细胞凋亡。基于WU-KONG1（NCT03974022）和WU-KONG2（CTR20192097）研究，经NMPA、FDA“突破性疗法认定”。

WU-KONG6研究（CTR20211009）是一项舒沃替尼治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的II期研究（表4）。该研究受试者为EGFR ex20ins且既往接受含铂化疗的晚期NSCLC，接受舒沃替尼300 mg qd治疗。主要研究终点为盲态独立中心审查（Blinded Independent Central Review, BICR）评估的ORR。截至2022年7月31日，共纳入97例受试者。研究结果表明BICR评估的cORR为59.8%，脑转移患者的ORR为48.4%。所有患者的DOR尚未达到。

3. TAS6417（CLN-081）

CLN-081（TAS6417）是一种口服的不可逆EGFR抑制剂，具有独特的支架结构，其特异性支架可安装在EGFR铰链区ATP结合位点上，对EGFR突变（包括EGFR ex20ins）具有良好的广谱活性。一项多中心I期/IIa期研究（NCT04036682）对CLN-081在EGFR ex20ins且既往接受治疗的晚期NSCLC中的疗效进行了评估（表4）。在剂量爬坡过程中探索了包括30 mg、45 mg、65 mg、100 mg和150 mg bid在内的剂量水平，并以30 mg、65 mg和100 mg bid开始疗效扩展。IIa期研究在基于方案规定的安全性和有效性标准之上，以100 mg bid剂量扩展，主要疗效终点为剂量扩增队列的ORR。2022年ASCO大会上公布的结果表明，截至2022年5月9日，共73例受试者接受30 mg-150 mg不同剂量的CLN-081，确认部分缓解（confirmed partial response, cPR）率为38.4%，DOR为10个月，中位PFS为10个月（95%CI: 6-12）。

此外，多种EGFR ex20ins特异性靶向药物（AP-L1898、HS-10376、LNG-451等，表4）用于NSCLC治疗也已进入临床探索阶段，虽目前暂无相关临床数据。

（三）其他治疗

针对EGFR ex20ins的其他新型治疗方式也在探索中。Luminespib（NVP-AUY922）是一种热休克蛋白90（heat shock protein 90, HSP90）抑制剂。临床研究显示Luminespib在EGFR ex20ins且既往经治的晚期NSCLC中ORR为17%。Tarloxotinib是一种低氧激活的pan-HER激酶抑制剂，能够在病理生理缺氧情况下释放Tarloxotinib-E，后者对EGFR ex20ins NSCLC也有一定疗效获益潜力。

针对EGFR ex20ins突变NSCLC一线及后线治疗的新型化合物临床研究

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