异质性SMARCA4缺失型NSCLC对纳武利尤单抗的不同反应

SMARCA4缺失型非小细胞肺癌（NSCLC）是一种预后较差的侵袭性肿瘤。一些研究强调了其免疫化学、病理生理学和潜在机制，但对明确治疗的研究较少。本文报告了1例69岁男性，患有异质性SMARCA4缺失型NSCLC。患者最初表现为颈部淋巴结肿大。免疫组织化学染色和基因组分析证实了SMARCA4缺失型NSCLC的诊断。该患者对免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗反应良好。但在治疗过程中出现了病理表现各异的新发病灶，对纳武利尤单抗的反应也不尽相同。患者从初诊起存活了3年以上。该病例显示了纳武利尤单抗治疗SMARCA4缺失型NSCLC患者的疗效。

背 景

SMARCA4 (BRG1)是SWI/SNF染色质重塑复合物的一个亚单位，其通过ATP依赖性方式破坏组蛋白-DNA接触来影响转录调控。SWI/SNF复合物的催化亚基SMARCA4发生缺失或突变与几种癌症的发生有关，如卵巢高钙血症型小细胞癌(SCCOHT)、髓母细胞瘤、肺癌和胰腺癌等。SMARCA4在原发性肺肿瘤中通常被认为是一个抑癌基因，其对基因表达的调控，生长停滞和细胞衰老至关重要。因此，SMARCA4是癌症进展中的一个关键实体。

最近，WHO第5版胸部肿瘤分类将其分为胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤(SMARCA4 DUT)和SMARCA4缺失的非小细胞肺癌(SMARCA4-dNSCLC)。两者都与吸烟和男性（居多）有关。在NSCLC中，通常通过评估分子标志物来决定临床实践。SMARCA4-dNSCLC缺少可作为靶点的致癌驱动基因变异(如表皮生长因子受体[EGFR]、间变性淋巴瘤激酶[ALK]和c-ros癌基因1 [ROS1])。目前SMARCA4-dNSCLC尚无标准治疗方案。本文报告了1例异质性SMARCA4-dNSCLC患者，对纳武利尤单抗有不同的反应。

病 例

患者男，69岁，最初因颈部淋巴结肿大到台湾台南奇美医疗中心就诊（患者的临床病程见图1）。胸部CT显示颈部、纵隔及腹部有多发淋巴结肿大，右肺上叶和左肺上叶肺结节。通过纵隔切开术进行了淋巴结活检，病理学显示为转移性癌(图2A)。肿瘤细胞对CK7具有免疫活性；CK20、P40、CD34、CD5局灶阳性；而TTF-1、Claudin4、SALL4、SOX2和SMARCA4呈阴性(图2)。肿瘤细胞的PD-L1表达也较低(PD-L1 22C3免疫组织化学联合阳性评分< 1)。为了识别出可操作突变，使用CGP全面基因组测序技术对肿瘤活检标本进行检测。基因组分析显示肿瘤突变负荷高(TMB, 16.9 muts/Mb)，并鉴定出40个非同义突变。其中，SMARCA4的双等位基因功能缺失突变以及其他4种突变(BARD1、ERBB3、MED12和TP53)被认为是有临床意义的基因变异(表1)。在4号染色体上发现一个编码INPP4B基因的扩增基因组区域，拷贝数为13。发现11个杂合缺失基因(FBXW7、RAD50、CDKN2A、PTCH1、TSC1、FLCN、TP53、PALB2、SMAD4、SMARCA4和STK11)。患者接受了6个周期的环磷酰胺、多柔比星和顺铂治疗。治疗后肿瘤缩小。将化疗方案改为顺铂40 mg/m2联合纳武利尤单抗140 mg，每3周1次，共6个周期。胸部CT显示主肿瘤、纵隔肿块和颈部淋巴结进一步缩小。之后，将治疗方案改为纳武利尤单抗单药治疗，每3周1次，每次140 mg，持续3个月。胸部CT显示右肺上叶结节缓慢增大，其他病灶保持稳定。患者进行电视胸腔镜下右肺上叶增大结节肺段切除术及淋巴结清扫术。此次病理结果显示为腺癌(图2C)。肿瘤细胞TTF-1阳性；CD117、p40弱阳性；SMARCA4仍为阴性(图2D)。患者接受了4个周期的长春瑞滨联合顺铂化疗。同时使用纳武利尤单抗140 mg每3周1次维持20个月。胸部CT提示右上肺一个病灶增大，其余病灶稳定。患者进行电视胸腔镜下楔形切除术。这次的病理学结果显示为低分化癌(图2E)。免疫组织化学检测显示：肿瘤细胞CK7阳性；偶见p40阳性；但TTF-1、CK20、CD5和SMARCA4非阳性(图2F)。然而，尽管将化疗方案改为纳武利尤单抗联合培美曲塞，随后又改为纳武利尤单抗联合吉西他滨，但这次肿瘤进展迅速，患者病情恶化。患者自初诊起存活了37个月。

图1患者临床病程的时间轴

图2 患者病程的细胞表征

表1 肿瘤活检标本NGS检出的基因突变

讨 论

胸部SMARCA4缺失型肿瘤分为2种类型：SMARCA4缺失型胸腔肉瘤和SMARCA4-dNSCLC。WHO第5版胸部肿瘤分类将其分为SMARCA4 DUT和SMARCA4-dNSCLC。SMARCA4 DUT好发于肺实质外，多见于纵隔，常累及邻近结构（如气道、食道或胸腺）。其也可能出现在肺实质、肺门或胸膜，伴或不伴胸壁浸润，并高度提示腹膜转移。SMARCA4-dNSCLC主要发生在肺内，常表现为侵袭胸膜和血管结构。SMARCA4 DUT和SMARCA4-dNSCLC均与吸烟和男性（居多）相关。形态学上可见这两个实体之间的重叠；然而，两者之间的确切联系仍在研究中。

由于SMARCA4-dNSCLC的低分化和横纹肌样形态需要考虑广泛的鉴别诊断，因此经常需要一个全面的IHC组合来帮助诊断SMARCA4-dNSCLC。鉴别诊断包括神经内分泌癌、大细胞癌、淋巴瘤、NUT癌、黑色素瘤和各种其他肉瘤。此外，还可以通过多种免疫组织化学染色来鉴别SMARCA4-dNSCLC和SMARCA4 DUT，如CD34、Claudin4、SOX2和SALL4，这些染色通常在SMARCA4 DUT中呈强阳性，但在SMARCA4-dNSCLC中则不然。本文患者尽管CD34呈弱阳性，但Claudin4、SOX2和SALL4均呈阴性，证实了SMARCA4-dNSCLC的诊断。

SMARCA4-dNSCLC是一种新的疾病实体，其侵袭性强、预后较差。据报道，这些患者的特征包括男性、年轻、吸烟，中位生存期为6个月，标准治疗方案尚未确定。SMARCA4-dNSCLC肿瘤均缺乏肺腺癌中可靶向的常见基因变异，如EGFR突变、EML4-ALK重排和ROS1重排。在SMARCA4缺失型肿瘤的临床前模型中，CDK4/6、ATR、AURKA和EZH2抑制剂显示出抗肿瘤活性。一些病例表明SMARCA4-dNSCLC对铂类化疗敏感。SMARCA4/BRG1低表达是NSCLC患者对铂类化疗敏感性增加的预测性生物标志物，其可能的机制是DNA修复缺陷导致BRG1敲低的肺癌对顺铂敏感，因此需要进一步研究以铂类为基础的化疗和其他靶向DNA修复的治疗方法。

最近，一些病例报道显示，使用免疫检查点抑制剂治疗胸部SMARCA4缺失型肿瘤有效。本文表2中总结了各种治疗方法及其对SMARCA4-dNSCLC和SMARCA4 DUT患者的影响。Naito等人报道了1例使用纳武利尤单抗作为四线治疗的43岁男性SMARCA4-dNSCLC患者。全外显子组测序显示，尽管缺乏PD-L1表达，但TMB仍较高。该患者在接受22剂纳武利尤单抗治疗后，肿瘤持续缩小，疾病控制维持了14个月以上。Henon等人报道了1例SMARCA4缺失型恶性横纹肌样瘤患者，该患者接受帕博利珠单抗治疗后达到持久缓解。治疗11个月后患者达到部分缓解(72%)，TMB显著降低，免疫组织化学染色显示PD-L1呈阴性。在另一个病例中，最初不可切除的胸部SMARCA4缺失型NSCLC患者使用纳武利尤单抗治疗，之后成功切除病灶，随后进行辅助化疗。CHOICE-01是一项Ⅲ期研究，比较了一线化疗分别联合特瑞普利单抗组和安慰剂组，治疗非EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者。该研究的一项生物标志物分析显示，携带SMARCA4突变的特瑞普利单抗组患者的无进展生存期明显较好。SMARCA4缺失型肿瘤具有较高的TMB，主要是由无义突变和移码突变导致的双等位基因失活，较少出现的错义突变、剪接位点突变、杂合缺失或单独缺失，或伴有二次突变。本例患者肿瘤细胞表现为PD-L1低表达和TMB-H。TMB-H或许可以解释患者对免疫治疗的长时间持续应答。有趣的是，对于本文患者，下一代测序（NGS）显示STK11杂合缺失，而这与免疫检查点抑制剂耐药相关。据报道，SMARCA4突变的NSCLC患者常存在TP53、KRAS、CDKN2A和STK11共突变。本文病例中，SMARCA4和STK11共突变似乎不影响免疫检查点抑制剂的治疗效果。

表2 比较各种治疗对SMARCA4-dNSCLC和SMARCA4 DUT的效果

在5.5%可评估的肺腺癌或鳞状细胞癌患者中观察到SMARCA4完全缺失。在SMARCA4缺失的腺癌患者中，80%为TTF1呈阴性。在本文病例中，尽管肺肿瘤细胞的TTF-1染色不同，但肿瘤的形态明显不同于SMARCA4缺失型胸腔肉瘤，这证实了SMARCA4缺失型NSCLC的诊断。本文患者有多个肺部病变，TTF-1部分阳性，部分阴性。初始TTF-1阴性病灶对纳武利尤单抗治疗反应良好。但患者出现耐药性，并出现TTF-1阳性的第2个病灶。最后一个难治性病灶TTF-1再次转阴。虽然SMARCA-4的免疫组织化学染色始终为阴性，但TTF-1的染色随时间而变化。TTF-1免疫染色与检查点抑制剂治疗反应之间的关系尚不清楚，需要进一步研究。

总之，对于低分化肺癌或组织学不典型肺癌患者，应注意胸部SMARCA缺失型NSCLC的诊断。NGS技术可能有助于制定患者的治疗方案。目前尚无针对胸部SMARCA4缺失型肿瘤的明确治疗方法。本文报道了1例对纳武利尤单抗有长期应答的SMARCA4-dNSCLC患者病例。仍需要对SMARCA4-dNSCLC患者开展更大规模的研究来验证免疫检查点抑制剂的疗效。

参考文献：Lin YT, Li CF, Wu HC, Jan YH, Kuo YH. Case report: Heterogenous SMARCA4-deficient thoracic non-small cell lung carcinoma with various responses to nivolumab. Front Immunol. 2023 Mar 27;14:1131448. doi: 10.3389/fimmu.2023.1131448. PMID: 37051241; PMCID: PMC10083322.

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