ZDHHC21突变引起的异常棕榈酰化有助于阿尔茨海默病的病理

阿尔茨海默病(AD)致病基因突变的鉴定有助于更好地了解AD的病理生物学。已知家族性阿尔茨海默病(FAD)与参与Aβ产生的APP、PSEN1和PSEN2基因突变有关；然而，这些遗传缺陷仅在10-20%的FAD病例中发生，更多的基因和导致FAD的新机制在很大程度上仍不清楚。

2023年6月27日，首都医科大学宣武医院贾建平团队在BMC Medicine 杂志发表了题为“Aberrant palmitoylation caused by a ZDHHC21 mutation contributes to pathophysiology of Alzheimer’s disease”的研究论文，该研究报道了家族性阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)一种新的候选致病基因突变ZDHHC21 p.T209S，揭示ZDHHC21突变介导的蛋白异常棕榈酰化引起AD病理改变的分子机制。

总之，该研究发现ZDHHC21 p.T209S是中国FAD家系中一种新的候选致病基因突变。该研究的发现强烈提示ZDHHC21突变介导的异常蛋白棕榈酰化是阿尔茨海默病的一种新的致病机制，值得进一步研究以开发治疗干预措施。

为了探索国人AD的遗传机制，贾建平教授团队在2002年建立了我国家族性阿尔茨海默病登记网络（The Chinese Familial Alzheimer’s Disease Network，CFAN），登记了404个AD家系，共报道了占世界10%的中国人AD基因突变，发现了53个中国人特有的致病基因突变，其中有11个突变为国际上首次报道，表明中国人与其他种族之间的遗传异质性。404个家系中有83.17%的家系不携带已知基因PSENs/APP突变，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。该研究在一个AD家系中鉴定出ZDHHC21基因的一个变异位点(C.9A>T，p.T209S)并预测有很强的致病性。先证者在55岁时表现出明显的认知障碍(简易智力状态检查评分=5，临床痴呆评分=3)。在双侧额叶、顶叶和外侧颞叶皮质观察到明显的Aβ滞留。该家系所有的AD患者均携带此突变，而未患AD的家庭成员均未携带，表明符合疾病共分离。为进一步探索该突变引起AD的分子机制，利用CRISPR/Cas9系统构建了ZDHHC21 p.T209S点突变小鼠。该小鼠模型表现出空间学习记忆障碍，脑内Aβ累积、tau过度磷酸化和神经元丢失，提示该突变具有较强的致病性。

文章模式图（图源自BMC Medicine ）

ZDHHC21 p.T209S突变显著增强FYN棕榈酰化修饰水平，进一步过度激活NMDAR2B，造成神经元对兴奋性毒性的敏感性增加，导致突触功能障碍。另一方面，APP的棕榈酰化水平的增加使其更易被BACE1切割生成更多的Aβ，促进AD的发生。该研究还发现棕榈酰基转移酶抑制剂可减轻神经元对兴奋性毒性的敏感性，从而逆转突触功能损伤。该研究表明，ZDHHC21特异性底物的异常棕榈酰化是驱动AD的新机制，可能成为未来AD治疗的潜在靶点。

综上，该研究报道了中国家族性AD中PSENs/APP之外的致病基因突变并探索了可能的致病机制，明确了由ZDHHC21 p.T209S突变介导的棕榈酰化在AD的发生发展中的重要作用，为揭示AD复杂的发病机制提供了新的见解。

打赏