陈明远团队最新成果：靶免联合为PD-1单抗失败的鼻咽癌患者带来新希望

近日，陈明远教授团队在国际权威期刊eClinicalMedicine在线发表了一项使用法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗既往PD-1单抗失败的后线复发转移鼻咽癌的II期多中心单臂临床研究。该研究为首次报道PD-1单抗治疗失败的鼻咽癌患者的临床试验，研究成果为复发转移鼻咽癌患者提供了新的证据。

随着放疗技术的进步，放化疗综合治疗的应用以及微创手术挽救治疗的突破，鼻咽癌患者的总体5年生存率能够达到80%左右,总体疗效优于其他头颈肿瘤。鼻咽复发或远处转移是患者最主要的死因，这部分患者治疗方案的选择依然有限。PD-(L)1单抗显著提高了鼻咽癌患者的长期生存，因此目前PD-(L)1单抗已广泛应用于局部晚期、一线复发转移患者中。然而对于这一大批已使用过PD-(L)1单抗后进展的患者，能否再次接受免疫治疗、效果如何，尚没有相关临床研究报道，方案推荐的证据仍是空白。

多项临床前研究已经证实，免疫治疗和抗血管生成治疗药物存在协同增效机制，能够实现1+1>2的疗效。目前血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶向药物联合PD-1单抗方案已经被广泛用于肝癌、肾癌、子宫内膜癌等治疗中。今年初，陈明远教授团队也在国际顶级期刊Journal of Clinical Oncology报道了该方案在复发转移鼻咽癌中的应用：对于2线及以上患者，缓解率为65.5%，中位无进展生存时间达10.4个月，高于常规后线方案；尤其是对于单纯复发患者，缓解率更是高达80.0%。这也是首个在鼻咽癌中报道抗血管靶向药物联合免疫治疗的临床试验，有望改写临床指南。而本项研究是在此基础上的进一步探索，使用法米替尼和卡瑞利珠单抗治疗（含）PD-(L)1单抗方案失败后的2线及以上复发转移鼻咽癌患者。

本研究入组18例患者，其中5人入组时已经历≥2线治疗失败。前次（含）PD-(L)1方案结束距入组的中位时间间隔为2.9个月。77.8%的患者获得疾病控制，客观缓解率为33.3%，中位至缓解时间为2.1个月，中位缓解持续时间为4.2个月，中位无进展生存期达到7.2个月。该疗效同2线标准方案治疗未使用过PD-(L)1单抗的患者的疗效相似，体现出了该方案良好的应用前景。

A.缓解持续时间  B.无进展生存时间

在本方案中，8名患者（44.4%）发生了3级及以上的治疗相关不良事件，主要是血小板下降和（或）中性粒细胞下降。11名患者（61.1%）在治疗过程中需要暂停1次或多次法米替尼，5名患者因毒性提前终止了法米替尼（鼻咽坏死4人、鼻咽出血2人、左室收缩功能不全1人）。

如上所述，本研究也出现了类似阿帕替尼的抗血管靶向类药物的特殊不良事件——鼻咽坏死，表现为头痛、鼻出血等症状。这是一线医生密切关注、处理棘手的难题，也限制了抗血管靶向药物在临床上的广泛应用。

研究团队在设计本研究之初便考虑到了这个问题，入组时排除了出血风险高的患者，并在治疗中密切关注患者的鼻内镜及头颈部MRI检查结果，给予高危或已发生坏死的患者以及时处理，如血管栓塞、鼻咽坏死切除术、带血管蒂鼻底鼻中隔黏骨膜瓣修复术等，因此本研究中未出现因鼻咽大出血导致的死亡事件。

鼻咽坏死后颈内动脉栓塞、坏死切除术及带蒂鼻腔粘膜瓣修复术示例

本研究是首个报道的面向既往接受过PD-(L)1单抗治疗后失败的鼻咽癌患者的临床试验。研究结果肯定了抗血管生成靶向治疗联合免疫治疗在后线复发转移鼻咽癌中的良好疗效以及可行性，同时为一线医生关注的抗血管靶向药物引起的鼻咽坏死提供了有效的处理方式,具有重要的现实指导意义。

樊嘉院士、陈明远教授为本文的共同通讯作者，我中心丁茜博士、华贻军副主任医师、邹雄医师，浙江省肿瘤医院陈晓钟教授、天津医科大学肿瘤医院张希梅教授、复旦大学中山医院徐蓓教授等为本文的共同第一作者。

文/丁茜

编辑/赵现廷 审核/陈鋆 审核发布/文朝阳、周昕熙

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