【醉仁心胸】慢性疼痛患者长期使用阿片类药物与肺癌等肿瘤发病率之间的关系：一项倾向性评分匹配的队列研究

编译：张春、樊又嘉等

审校：董榕  

上海交通大学医学院附属瑞金医院

北部院区麻醉科

慢性疼痛是就医的最常见原因之一。美国疾病控制与预防中心2016年进行的国民健康访谈调查显示，美国约有5000万人患有慢性疼痛，约有1960万人饱受慢性疼痛的折磨。在台湾，42%的老年人被报导患有慢性疼痛。阿片类药物通常用于治疗慢性疼痛;从2007年到2012年，美国人均阿片类药物处方增加了7.3%。然而，长期使用阿片类药物会增加与阿片类药物相关的死亡和癌症风险。

长期使用阿片类药物的一个主要不良反应是免疫抑制，这是由B淋巴细胞和T淋巴细胞增殖、细胞因子产生、自然杀伤细胞活性和抗体形成受到抑制引起的。此外，长期使用阿片类药物与癌症患者较差的生存结果相关。然而，在没有癌症的患者中，长期使用阿片类药物来治疗慢性疼痛与全因死亡率的增加有关。长期使用阿片类药物的免疫抑制作用与癌症风险增加有关，然而，仍然缺乏确凿的证据。大多数研究调查了阿片类药物对癌症患者的影响，而不是对非癌症患者的影响。此外，癌症与长期使用阿片类药物之间的因果关系仍不清楚。 

为了研究非癌症患者长期使用阿片类药物与癌症风险的关系，2022年5月Sun等人在BJA上报道了一项我国台湾地区大规模倾向性评分匹配研究（PSM），用于估计长期使用阿片类药物的非癌症慢性疼痛患者的癌症风险。

摘要

背景:

长期使用阿片类药物是否是癌症进展的独立危险因素尚不清楚。因此，我们进行了一项基于人群的倾向性评分匹配队列研究，以比较使用和不使用阿片类药物的慢性疼痛患者的癌症发病率。

方法:

2008年1月至2019年12月的数据来自台湾国民健康保险研究数据库。根据是否使用阿片类药物将患者分为两组，并按4:1的比例进行匹配。确定了特定癌症的发病率比。  

结果:

研究纳入63610例患者:其中50888例使用阿片类药物(阿片类组)，12722例未使用阿片类药物(非阿片类组)。在多变量Cox回归分析中，阿片类组与非阿片类组的癌症校正风险比(95%置信区间)为2.66 (1.44-2.94;P<0.001)。阿片类组肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌的发病率比(95%置信区间)分别为1.87 (1.41-2.43)、1.97 (1.56-2.50)、2.39 (1.87-3.03)、2.43 (1.75-3.33)、2.00 (1.35-3.03)、1.79 (1.14-2.86)、1.87 (1.13-2.12)、2.43 (1.52-3.85)、1.82 (0.992-3.70)、2.33 (1.01-5.55)。

结论:慢性疼痛患者长期使用阿片类药物与癌症发生存在关联，有待于在未来的研究中进一步证实。

方法  

数据来源和研究队列  

2008年1月至2019年12月的数据来自台湾国民健康保险研究数据库(NHIRD)。NHIRD中的所有数据都是加密的。该数据库提供详细的门诊和住院数据，包括患者身份证号;出生日期;性别;诊断代码参照《国际疾病分类第9次修订本的临床修改本》(ICD-9-CM)和《国际疾病分类第10次修订本的临床修改本》(ICD-10-CM)），治疗信息;医疗费用;入院和出院日期;以及死亡日期。本研究由慈济医学基金会机构审查委员会审核并批准(IRB109-015-B)。

患者  

纳入标准

为诊断为慢性疼痛，年龄>20岁，接受止痛药治疗。慢性疼痛被定义为源自以下原因之一:骨关节炎(ICD-9-CM 715)、脊柱疾病(ICD-9-CM 756.11、756.12、720-725和737.1-737.4)、周围血管疾病(ICD-9-CM 443.8-444.9)、骨质疏松症(ICD-9-CM 733.0)、痛风(ICD-9-CM 274)、头痛(ICD-9-CM 307.81、784.0和346)、糖尿病神经病变(ICD-9-CM 250.6和357.2)、类风湿性关节炎(ICD-9-CM 714)、压疮(ICD-9-CM 707)和带状疱疹(ICD-9-CM 053)。索引日期为慢性疼痛的诊断日期。  

排除标准

为慢性疼痛诊断前有癌症病史。长期阿片类药物使用定义为阿片类药物使用时间超过3个月，平均阿片类药物剂量≥180限定日剂量(DDDs)。每年服用≥180DDDs阿片类镇痛药的慢性疼痛患者为病例组，每年服用0DDDs阿片类镇痛药的患者为对照组。洗脱期间隔为2年。在确定长期阿片类药物使用日期的2年内诊断为癌症的患者被排除在外。被诊断为阿片类药物滥用的患者被排除在外，因为他们使用阿片类药物至少部分是为了成瘾，而不一定是为了慢性疼痛治疗。  

倾向性评分匹配和协变量

在调整混杂因素后，我们使用Cox比例风险模型来计算患者从索引日期到癌症诊断的时间有或没有阿片类药物使用。在比较癌症风险时，为了减少潜在混杂因素的影响，我们使用贪心匹配算法以4:1的比例对参与者进行倾向评分匹配，卡钳值设置为0.2。用于匹配的变量有:年龄、性别、Charlson合并症指数(CCI)、糖尿病、高血压、高脂血症、肺结核、尘肺病、上呼吸道感染(URI)、乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、炎症性肠病(IBD)、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、尿路感染(UTI)、帕金森病、出生人数、牙龈和牙周病、胃或十二指肠溃疡、睡眠障碍、饮酒、吸烟、收入水平和城市化(表1)。重复合并症被排除在CCI之外，以防止多变量分析中的重复调整。根据住院病历主要诊断中的ICD-9-CM或ICD-10-CM诊断代码确定合并症，或1年内门诊就诊次数≥2次，索引日期前2年内诊断的合并症都被记录。在适当的情况下，连续变量以平均值(标准差)表示。使用Cox模型对使用和不使用阿片类药物的患者的癌症风险变量进行回归，并使用三明治估算法来解释匹配集内的聚类。进行多变量Cox回归分析，计算95%置信区间(CI)的风险比(HRs)作为癌症风险的潜在独立预测因子。

癌症风险的发生率和发生率比

研究终点是通过泊松回归（1000人/年为偏移量），计算使用阿片类药物与不使用阿片类药物的癌症风险的发生率(IR)和发生率比(IRRs)。针对上述PSM变量，对癌症风险的校正HRs (aHRs)的Cox回归模型进行了调整。

统计分析

所有统计分析采用SAS 9.4版(SAS研究所，Cary, NC, USA)。匹配程序采用PROC PSMATCH软件。在双尾Wald检验中，P<0.05被认为具有统计学意义。使用泊松回归模型,通过估计IRRs (95%CI)来比较慢性疼痛患者与普通人群的总体和特定癌症IRs。使用KaplaneMeier估计器计算有或没有使用阿片类药物的倾向性评分匹配患者的累积癌症发病率，并使用分层对数秩检验来比较癌症发病率。

结果

倾向性评分匹配和研究队列

倾向性评分匹配产生63610例患者(阿片类使用组50888例，非阿片类使用组12722例);其特征列于表1。由于PSM，各组之间的以下变量没有显著差异：年龄、性别、CCI评分、糖尿病、高血压、高脂血症、肺结核、尘肺病、URI、乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、IBD、FAP、UTI、帕金森病、分娩、牙龈和牙周病、胃或十二指肠溃疡、睡眠障碍、饮酒、吸烟、收入水平和城市化。阿片类组癌症发病率与非阿片类组差异显著(P<0.001;表1)。

多变量Cox回归分析得到的癌症风险预测因子

多因素Cox回归分析结果显示，长期使用阿片类药物的患者患癌风险较高(表2)。除男性、年龄>65岁、糖尿病、尘肺、乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、分娩、饮酒、吸烟和高收入水平外，其他解释变量无显著差异。在多变量Cox回归分析中，阿片类组与非阿片类组的癌症风险aHR (95% CI)为2.66 (1.44-2.94;P < 0.001)。66 ~ 75岁、76 ~ 85岁、>85岁(与≤65岁相比)的aHR (95% CI)分别为2.60(2.45 ~ 2.78)、2.97(2.68 ~ 3.29)、3.36(2.33 ~ 4.85)(表2)。男性、糖尿病、尘肺、乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、分娩、饮酒、吸烟、高收入水平(每月>3万新台币)与女性、无相应合并症或病史以及低收入水平的患者相比，aHRs (95% CI)分别为：1.41 (1.33-1.50)、1.37 (1.26-1.50)、1.98 (1.23-3.21)、1.10(1.03，2.05)、1.08 (1.02-1.95)、1.60 (1.45-1.77)、0.38 (0.27-0.85)、1.14 (1.07-1.28)、1.19 (1.15-1.27)、0.65 (0.46-0.93)。

不同癌症类型的发病率、发病率、校正的风险比

在癌症发生前有慢性疼痛且长期使用阿片类药物或未使用阿片类药物的患者中，发现肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、胰腺癌、胃癌、食道癌和卵巢癌的癌症风险校正IRRs有显著差异(表3)。与非阿片类组相比，阿片类组肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌的IRRs (95% CI)分别为1.87 (1.41-2.43)、1.97 (1.56-2.50)、2.39 (1.87-3.03)、2.43 (1.75-3.33)、2.00 (1.35-3.03)、1.79 (1.14-2.86)、1.87 (1.13-2.12)、2.43 (1.52-3.85)、1.82 (0.92-3.70)、2.33 (1.01-5.55)，相应的 aHRs(95% CI)分别为2.63(2.00-3.45)、2.63 (2.04-3.33)、3.13 (2.50-4.00)、 3.23 (2.27-4.35)、 2.85 (1.92-4.00)、 2.22 (1.41-3.45)、 1.52 (1.09-2.50)、3.23(2.04-5.26)、2.50 (1.23-5.00)、3.03 (1.32-7.14)、2.63(2.27-3.03)。

两组患者的累积癌症发病率的Kaplan-Meier曲线

图1显示了使用或不使用阿片类药物的慢性疼痛患者的累积癌症风险。阿片类组的累积癌症风险显著高于非阿片类组(P<0.0001)。

讨论

长期使用阿片类药物与癌症风险之间的关系尚不清楚。迄今为止，这是规模最大、随访时间最长的倾向性评分匹配研究，旨在探究长期阿片类药物使用和癌症诊断前阿片类洗脱期与癌症发病率之间的关系。我们的数据表明，长期使用阿片类药物与肺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、胃癌、食管癌、肝细胞癌和卵巢癌的风险增加相关。通过PSM，我们试图消除阿片类组和非阿片类组之间癌症风险的选择偏倚，长期使用阿片类药物的慢性疼痛患者的癌症风险明显更高。没有研究报告使用或不使用阿片类药物的患者之间特定癌症的IRs或IRRS。我们的研究也是第一个探究使用或不使用阿片类药物的患者之间特定癌症的IRs。

在之前的一项研究中，阿片类药物的使用是肺癌、胰腺癌、胃癌和其他癌症的高风险以及乳腺癌的低风险显著相关。尽管如此，我们目前的研究结果表明，长期使用阿片类药物可能是乳腺癌的一个重要危险因素。与之前的研究相比，本研究在很多方面都有所不同。主要的区别在于，之前的研究着眼于癌症患者，并按慢性阿片类药物的使用进行分层，而目前的研究着眼于所有人，比较有无长期使用阿片类药物的患者的癌症发病率，所以纳入的患者数量更多。此外，先前研究的主要结果是癌症患者的生存率与癌症诊断前长期使用阿片类药物的关系，而本研究侧重于癌症发病率。

使用阿片类药物可能增加癌症风险的机制尚不清楚，已经提出了几种解释。首先，临床前研究报告了阿片类药物使用后的几种类型的染色体损伤，而且阿片类药物可以增加细菌和人类淋巴细胞的突变频率。第二，阿片类药物可以促进癌细胞增殖和迁移，激活血管生成和新血管形成，并损害免疫功能。第三，阿片类药物可以通过改变致癌物的药代动力学并增加其生物利用度，或通过损害某些器官的生理功能，从而延长它们与致癌物的接触时间。然而，这些发现大多是在临床前研究和临床研究中报道的，这些研究受样本量小、随访时间不长、病例对照设计、研究设计不完善及潜在偏倚等限制。

虽然Sheikh及其同事报告说鸦片使用者患癌的风险更高，但他们研究的是大量吸食的患者，而不是使用阿片类药物治疗慢性疼痛的患者。由于许多鸦片使用者也是大量吸烟者，因此可能存在由烟草使用和其他社会经济因素造成的混淆。在韩国国民健康保险服务的另一项研究中，没有考虑阿片类药物使用和癌症诊断前的洗脱间隔。因此，该研究尚不清楚癌症与长期阿片类药物使用之间的因果关系(即癌症是否诱导阿片类药物使用或阿片类药物使用导致癌症)。直到现在还没有明确的证据表明阿片类药物治疗慢性疼痛与癌症风险增加之间存在关联。我们的研究排除了阿片类滥用的患者，只包括长期使用阿片类药物治疗慢性疼痛的患者。设计一项关于慢性疼痛患者长期使用阿片类药物与癌症发病率的随机对照试验是困难的。在使用和不使用阿片类药物的患者(即分别为病例组和对照组)中，在癌症风险的混杂因素之间很难取得平衡。

我们的研究结果表明，在大多数情况下，长期使用阿片类药物与乳腺癌的风险相关，其次是胃癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肝细胞癌、肺癌、胰腺癌、头颈癌和食道癌。这些癌症与长期阿片类药物使用之间的因果关系(即是癌症导致阿片类药物使用还是阿片类药物使用导致癌症)仍不清楚。与以前的研究相反，我们排除了长期使用阿片类药物后2年内诊断为癌症的患者。很少有研究估计长期使用阿片类药物的慢性疼痛患者患各种癌症的风险。本研究发现，在癌症诊断前2年内长期阿片类药物使用与多种癌症的风险相关。

本研究有一定的局限性。首先，我们的患者是亚洲人群;因此，非亚洲人群相应的易感性仍不清楚。然而，没有证据表明亚洲和非亚洲人群在癌症风险上有显著差异。其次，所有合并症的诊断均基于ICD-9-CM或ICD-10-CM代码。尽管如此，国民健康保险管理局定期审查NHIRD受益人的病历，以核实诊断的准确性，并对收费或治疗异常的医院进行审计。然而，为了获得精确的人群特异性和疾病发生率的数据，需要进行大规模的随机对照试验。第三，与未使用阿片类药物的患者相比，使用阿片类药物的患者患癌症的风险可能更高，死亡率也更高。如果阿片类组中死亡的患者存活下来，那么阿片类组的总体癌症发病率将会增加。这样，关于阿片类药物使用患者癌症风险增加的结论就会被低估。最后，NHIRD没有包含饮食习惯的信息，而这可能是癌症的风险因素。尽管存在这些限制，但使用具有详细基线资料的全国人口登记册是我们研究的主要优势。NHIRD的数据与台湾的死因数据库相连;因此，我们可以对大多数患者进行终身随访。

述评

该研究是迄今为止规模最大、随访时间最长的倾向性评分匹配研究，旨在探究长期阿片类药物使用和癌症发病率之间的关系。而且这项研究是在我国台湾地区进行，对于亚洲人群特别是中国人群的胸外科癌症患者的阿片类药物的使用有很好的参考作用。

这项研究的结果显示，阿片类药物的长期使用对于中国人的肺癌和食管癌等胸外科常见肿瘤的发病率密切相关。其中的机制可能是阿片类药物促进癌细胞增殖和迁移，激活血管生成和损害免疫细胞功能。考虑到目前临床上这些肿瘤患者接受胸外科手术中和手术后都需要使用一定量的阿片类药物来缓解疼痛。我们推送这篇文献的目的是提出一些思考，在围手术期减少阿片类药物的使用能否可以减少相关肿瘤的复发，具体的机制研究能否提前对不适合使用阿片类药物的胸外科手术患者进行筛选。

翻译：张春、樊又嘉等

审校：董榕  

参考文献：

Sun M, Lin JA, Chang CL, Wu SY, Zhang J. Association between long-term opioid use and cancer risk in patients with chronic pain: a propensity score-matched cohort study. Br J Anaesth. 2022;129(1):84-91. doi:10.1016/j.bja.2022.04.014

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