【EASL2023速递】再添证据：灰区患者的疾病进展风险显著高于HBeAg阴性慢性HBV感染者

2023-07-06 10:47 雨露肝霖

与HBeAg阴性慢性HBV感染者相比，灰区患者病程转变（转变为HBeAg阴性慢乙肝）的累积发生率和终末期肝病、ALT升高及启动抗病毒治疗的累积发生率均显著更高。

编者按：

2023年欧洲肝脏研究协会（EASL）年会-国际肝脏大会（ILC 2023）于2023年6月21 - 25日在奥地利维也纳举行。

HBeAg阴性慢乙肝是最常见的慢性乙型肝炎阶段，但也有部分ALT正常、HBeAg阴性的患者，指南难以明确分期，称之为灰区患者。关于灰区患者的疾病进展转变尚不明确，患者是否需要抗病毒治疗也存在争议。

近期，重庆医科大学附属第二医院的一项研究收录在最新发布的EASL2023摘要中，该研究表明，超1/3的ALT正常的HBeAg阴性人群处于灰区，与HBeAg阴性慢性HBV感染者相比，灰区患者病程转变以及终末期肝病、ALT升高和启动抗病毒治疗的累积发生率均显著更高。

研究方法

该回顾性研究纳入了321例HBeAg阴性、ALT正常（40 U/L）、未接受抗病毒治疗、基线时未诊断为肝硬化或肝癌的患者。根据欧洲肝病学会指南，HBeAg阴性慢性HBV感染定义为ALT正常、HBeAg阴性、HBV DNA < 2000 IU/mL且无明显肝纤维化。不符合上述诊断标准的患者定义为灰区患者，旨在比较HBeAg阴性慢性HBV感染及灰区的自然史及抗病毒治疗。

研究结果

在基线时，65.73%（211/321）的患者属于HBeAg阴性慢性HBV感染者，34.27%（110/321）的患者归为灰区。随访期间发现，HBeAg阴性慢性HBV感染者中有3.32%（7/211）转为灰区，灰区患者有24.5%（27/110）转为HBeAg阴性慢乙肝患者，灰区患者转变为HBeAg阴性慢乙肝的累积发生率显著更高（p < 0.0001）（图1a）。

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HBeAg阴性慢性HBV感染者（红色）与灰区患者（蓝色）自然史转变的累积发生率

此外，将超声提示的肝硬化和/或肝癌定义为终末期肝病。在总研究人群（321例）中，共有9例（2.8%）患者发生终末期肝病事件，其中77.78%（7例）发生在灰区患者中，22.22%（2例）发生在HBeAg阴性慢性HBV感染者中。灰区患者终末期肝病的累积发生率显著高于HBeAg阴性慢性HBV感染者（p = 0.0018）（图1b）。

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HBeAg阴性慢性HBV感染者（红色）与灰区患者（蓝色）终末期肝病事件的累积发生率

本研究还对患者的ALT升高情况及抗病毒治疗结局进行了随访。灰区患者中有54.8%（46例）发生ALT升高，HBeAg阴性慢性HBV感染者中有45.2%（38例）发生ALT升高。分别有77.3%（22例）灰区患者及22.7%（8例）HBeAg阴性慢性HBV感染者接受抗病毒治疗。灰区患者ALT升高及抗病毒治疗的累积发生率均显著高于HBeAg阴性慢性HBV感染者（p < 0.0001, p < 0.0001）（图1c、图1d）。

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HBeAg阴性慢性HBV感染者（红色）与灰区患者（蓝色）ALT升高（图c）及抗病毒治疗（图d）的累积发生率

研究结论

本研究发现超1/3的ALT正常的HBeAg阴性人群处于灰区。与HBeAg阴性慢性HBV感染者相比，灰区患者病程转变（转变为HBeAg阴性慢乙肝）的累积发生率和终末期肝病、ALT升高及启动抗病毒治疗的累积发生率均显著更高。

肝霖君有话说

近年来，国内外对灰区（不确定期）的关注度越来越高，甚至有权威学术杂志已将“不确定期”作为独立的一个分期。大量研究指出灰区患者数量庞大，疾病进展风险较高，超70%灰区慢乙肝患者存在显著肝组织学疾病进展风险，而这类患者接受抗病毒治疗远期获益明显，可显著降低70%的肝癌发生风险。

近年来，专家意见及指南均对不确定期人群是否接受抗病毒治疗提出指导意见：

1、2022年发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》指出：对于随访 1 年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。

2、2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》也明确阐述了不确定期人群的定义，指出这部分患者仍然有相对较高的疾病进展风险，建议抗病毒治疗。

目前针对灰区患者的“领航”项目正在全国陆续启动，探索HBsAg > 1000 IU/mL、HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA > 2000 IU/mL的灰区慢性HBV感染者的长期预后及抗病毒治疗的疗效和安全性，相信会造福更多的灰区患者。

END

参考文献：

[1] Xue YL, Hu P, Liu XQ, et al. Higher risk of disease progression in the gray zone relative to hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B infection. EASL2023. Abstract (WED-188).