抗癌黑马Trop2 ADC类靶向化疗药大盘点

TROP2（trophoblast cell-surface antigen 2）

人滋养层细胞表面糖蛋白抗原 2

TROP2 又称肿瘤相关钙信号转导子 2（TACSTD2）、上皮糖蛋白 1（EGP-1）、胃肠道抗原 733-1（GA733-1）、膜表面标志物 1（M1S1），是 TACSTD2 基因的蛋白质产物，是在人类癌症中高度表达的Ⅰ 型细胞表面糖蛋白。TROP2 介导的信号通路主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用、促进肿瘤细胞生长、增殖和转移，其介导的肿瘤细胞增殖转移机制包括 TROP2 的尾部结构域 PIP2 酶解后调节钙离子介导的细胞周期进程；TROP2 通过膜内水解调节细胞周期，促进细胞增殖；TROP2 介导的细胞凋亡和增殖信号通路；TROP2 通过降低肿瘤细胞黏附作用促进其侵袭转移。

2023年7月3日，第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，其正在进行的TROPION-Lung01 Ⅲ期研究获得阳性结果，研究显示与当前的标准治疗多西他赛相比，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在既往接受过至少一种治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，在主要终点之一无进展生存期（PFS）显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。

来自：第一三共、阿斯利康官网

Dato-DXd是一款由第一三共和阿斯利康（AstraZeneca）共同开发的TROP2靶向DXd抗体偶联药物（ADC）。它由人源化、靶向Trop2的单克隆抗体与创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接而成。该产品具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”。该研究的另一个主要终点总生存期(OS)，在此次分析时数据尚不成熟，尽管观察到Dato-DXd相较于多西他赛有利的早期趋势，但未达到中期分析具有统计学意义的预先设定的阈值。试验将按计划继续进行，以评估更成熟的OS数据。参与试验的研究者以及受试者对于实验结果仍未被揭盲。

TROPION-Lung01是一项全球性、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期试验，旨在评估datopotamab deruxtecan（6.0 mg/kg Q3W）与多西他赛（75 mg/m2 Q3W）在局部晚期或转移性NSCLC且接受过或未接受过至少一种既往治疗的有无驱动基因突变人群的疗效。有驱动基因突变的患者曾接受过含铂化疗和已获批的靶向治疗。无驱动基因突变的患者既往、同时或序贯接受过含铂化疗和一种 PD-1 或 PD-L1 治疗。

TROPION-Lung01的临床研究双重主要终点是通过盲态独立中心（BICR）评估的疾病无进展生存期(PFS)和总生存期（OS）。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率、缓解持续时间、以及BICR和研究者评估的疾病控制率以及安全性。

具体结果会在后续公布。

国内外已有多家药企布局 TROP2 赛道，产品类型以 TROP2-ADC 为主。在 2022 年度国内申报的临床研究中，申办的企业包括百奥泰生物、科伦博泰、成都百利和第一三共等；其中 5 项为国际多中心临床试验， 5 项为Ⅲ期临床研究， Ⅲ期临床研究集中在乳腺癌（三阴和激素受体阳性， HER2 阴性）和非小细胞肺癌。

SKB264是由科伦博泰研发的一款靶向TROP2的创新ADC，近期获NMPA药品审评中心（CDE）拟纳入突破性治疗品种公示，用于既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌患者。此前，SKB264已获得2项突破性疗法认定，分别用于治疗局部晚期或转移性TNBC、EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC。

2023年ASCO年会上以壁报形式公布了用于经治的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱ期拓展研究数据。SKB264展示出卓有前景的疗效和可控的安全性。

这是一项针对复发或难治性局部晚期/转移性 NSCLC 和其他肿瘤类型患者的 I/II 期多中心剂量递增/扩展研究 (NCT04152499)。所有 NSCLC 患者都接受了 5 mg/kg IV Q2W 剂量的 SKB264。数据截至2023年2月9日，中位随访时间为11.5个月。

在 39 名反应可评估的患者中，ORR 为 44%（17/39），中位 DoR 为 9.3 个月，6 个月 DoR 率为 77%。对于 EGFR 野生型亚组（之前接受过中位 2 线治疗，包括抗 PD-1/L1），ORR 为 26% (5/19)，DCR 为 89% (17/19)，中位 PFS 为 5.3 个月， 9个月OS率为80.4%。对于 TKI 耐药的 EGFR 突变 NSCLC 亚组（50% 也至少接受了一种化疗失败），ORR 为 60% (12/20)，DCR 为 100% (20/20)，中位 PFS 为 11.1 个月，9月PFS率为66.7%。

SKB264的主要治疗相关不良事件(TRAEs)为血液学毒性。没有观察到神经毒性、眼毒性或药物相关的间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎的发生。大多数血液相关不良事件在开始SKB264治疗后两个月内出现，并在经过粒细胞集落刺激因子或促红细胞生成素治疗后恢复。延迟给药的患者中，约80%的患者最长延迟给药时间不超过2周，且再次延迟给药的发生率很低。

在经过多线治疗的NSCLC患者，尤其是EGFR突变患者，SKB264展示出令人鼓舞的、可持续的抗肿瘤活性和可控的安全性，主要不良反应是临床常见的血液学毒性。在国内，SKB264单药用于TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌患者的Ⅲ期注册临床研究正在进行中。

目前，国内唯一可及的TROP-2的药物只有戈沙妥珠单抗。

2022年6月7日戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，简称SG，正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者（批准文号：国药准字SJ20220015）。其获批依据主要是基于IMMU-132-01、ASCENT、EVER-132-001等研究。  

IMMU-132-01研究是一项开放标签、篮式设计的单臂I/II 期多中心试验，纳入既往因转移性疾病接受过至少一种治疗的各种类型晚期实体癌患者，旨在评估戈沙妥珠单抗的疗效和安全性。结果显示，在纳入的 108 例经过多线治疗的晚期转移性 TNBC 患者中，戈沙妥珠单抗治疗的客观缓解率（ORR）为 33.3%、临床获益率（CBR）为 45.4%、中位缓解持续时间（DOR）为 7.7 个月、中位无进展生存期（PFS）为 5.5 个月、总生存期（OS）为13.0 个月。

基于 IMMU-132-01 研究结果，2020年4月23 日，美国 FDA 首次加速批准戈沙妥珠单抗用于既往接受过至少 2 种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性 TNBC患者。  

ASCENT研究是关于戈沙妥珠单抗的全球性的Ⅲ期研究，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗的疗效。本研究纳入 529 例至少接受过两线治疗（治疗药物必须包括紫杉烷类）晚期转移性 TNBC 患者，结果显示，戈沙妥珠单抗组与单药化疗组的 ORR 分别为 35% 和 5%、mPFS 分别为5.6 个月和 1.7 个月（HR=0.41，P＜0.001）、mOS 分别为12.1个月和6.7个月（HR=0.48，P＜0.001）。特别是对于伴脑转移的患者，戈沙妥珠单抗组的mPFS和mOS 均显著长于单药化疗组（mPFS 4.8个月vs 1.7个月；mOS 11.8 个月vs 6.9 个月）。

在安全性方面，3级或以上治疗相关不良事件（TRAE）包括：中性粒细胞减少（戈沙妥珠单抗组 vs 化疗组：51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs 5%）、腹泻（10% vs<1%）、贫血（8% vs 5%）和发热性中性粒细胞减少（6% vs 2%）。6名患者因AE死亡，但未发生与戈沙妥珠单抗治疗有关的患者死亡。

EVER-132-001是一项单臂、多中心Ⅱb 期研究，旨在评估戈沙妥珠单抗在中国人群中的疗效。本研究在中国入组了80例既往接受过2线及以上系统治疗的不可切除性局部晚期或转移性 TNBC 患者。结果显示，戈沙妥珠单抗的 ORR为 38.8%，CR率（2/80）为2.5%；PR率（29/80）为36.3%，mPFS为 5.55 个月，76.3%的患者出现肿瘤缩小，50%的患者靶病灶缩小≥30%。

EVER-132-001研究中国患者疾病缓解状况

中位到疾病缓解时间（mTTR）为1.51个月，中位缓解持续时间（mDOR）为5.59个月（95%CI: 5.585-NA），mPFS 5.55个月（95%CI: 4.140-NA），6个月PFS率为48.3%（95%CI: 36.15-59.51），9个月OS率68.0%，mOS尚不成熟。安全性方面，到数据截止日患者接受了中位8周期的SG治疗，中位治疗时间是5.62个月，SG最常见的≥3级治疗相关不良反应同样是血液毒性，包括中性粒细胞减少（62.5%）、白细胞减少（48.8%）和贫血（21.3%）。该研究的疗效和安全性与ASCENT研究保持一致。  

2022年关于TROP2的临床研究占到今年总申报项目的50%，涵盖Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期泛实体瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃/胃食管结合部癌、尿路上皮癌等多种适应证，以及探索单药和联合用药的多种治疗策略。比如

①不适用 PD-1/PD-L1 抑制剂的局部复发无法手术或转移性三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC)一线治疗的患者中比较 Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）与研究者所选化疗的开放性、随机化、 Ⅲ期研究（TROPION-Breast02）；

②在无驱动基因改变的未经治疗的晚期或转移性 PD-L1 高表达（TPS≥50%）非小细胞肺癌受试者中比较 Dato-DXd 联合帕博利珠单抗用药与帕博利珠单抗单独用药的随机、开放性、 Ⅲ期试验（Tropion-Lung08）；

③在既往接受过一线或二线全身化疗的无法手术或转移性激素受体阳性、 HER2 阴性乳腺癌受试者中比较 Dato-DXd 与研究者所选化疗的开放性、随机化Ⅲ期研究（TROPION-Breast01）。

④注射用 SKB264 对比研究者选择方案用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌患者的随机、对照、开放性、多中心Ⅲ期临床试验等

正在研发的Trop2 ADC

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