【医药.invest】海思科冲刺，普瑞巴林一线地位动摇！离子通道类药物究竟比其它止痛药强在哪？

导读   /Introduction

尼卡地平等“地平类”是现阶段广泛使用的降压治疗策略，除了原发性高血压的长期控制，在【并发高血压急症】等抢救流程中也扮演关键角色；在市场规模突破百亿大关的化药软膏剂领域，海思科药业斩获“首仿”的利丙双卡因乳膏被应用于多种情况下的局部麻醉。

在不同适应症领域大放异彩的它们，有一个共同的身份……

利丙双卡因 & 硝苯地平

利丙双卡因 VS 硝苯地平，适应症、剂型和布局药企并不相同，但是它们却作用于共同的靶标类型——离子通道（Ion channels）。

图1. 小分子类药物的作用靶标

继GPCRs（G蛋白偶联受体，包括GLP-1R等减重药物靶标）之后，膜蛋白Ion channels（离子通道）被认为是第二大类药物靶点。其中，一些靶向离子通道的药物不仅被列入《基本药物目录（2018版）》，并且被开发出多种剂型，比如利多卡因。

但是，在药物的研发长河中，区别于GPCRs药物的百家争鸣，目前离子通道并未得到充分的开发利用，而许多上市药物也存在着“选择性较差、毒性较大或者疗效欠佳”等缺陷。 

至于为何是如此的现状，我们得先了解一下Ion channels（离子通道）在疾病中究竟扮演着怎样的角色。

* GLP-1R=胰高血糖素样肽-1受体

如果把细胞比作一座座城池，细胞膜就是最外围的一圈“护城河”。细胞并非一个自给自足的系统，其生存、生长和发育也依赖于细胞内外的物质交流。

钾（K+）、钠（Na+）和钙（Ca2+）等粒子和水分子参与人体的多项生理功能，它们无法通过“飞鸽传书（GPCRs的作用）”，需要不断地“进出”细胞才能让人体正常运转；然而，“水域（疏水的脂肪酸烃链）”无法让带电粒子和水通过。

遇水搭桥，离子通道的作用如同护城河上的吊桥，它们的结构中心有空隙，可以允许K+等带电粒子和水分子穿过“护城河”。

当然，正常情况下，离子通道只在合适的时候开放。当人体处于病理状态时，比如以DPNP（糖尿病性周围神经病理性疼痛）为代表的慢性疼痛，“离子通道的开合”变得异常。

图2. “护城河”& “吊桥”结构图

非甾体镇痛解热药的抑制目标是前列腺素，根本作用机制是通过抗炎作用而缓解疼痛，区别于吗啡等作用于神经的镇痛药；

而利多卡因等经典非选择性离子通道阻滞剂在急性疼痛的治疗中运用多年，但是由于其除了可以抑制钠离子通道以外，还对心脏和中枢神经系统（CNS）产生作用，使得其在慢性疼痛领域的应用受到限制。

离子通道是一座深藏在荆棘丛下的金矿。虽然各类研究互为佐证，离子通道在多种疾病的发生发展中处于核心地位；但是，过去的三十余年中，获批药物仅仅覆盖极小一部分离子通道（不足10%）。

“BIC”的胜利

作为潜在药物靶标的类型包括：电压门控离子通道（VGIC）、配体门控离子通道（LGIC）、酸敏感离子通道（ASIC）以及ATP门控离子通道（P2X），区别在于离子通道的“门禁卡”是什么。

针对离子通道的药物开发如此艰难，不仅因为其在组织中的广泛分布，多样的亚型分类和复杂的蛋白结构也是重要因素。比如，已有加巴喷丁（Gabapentin）、普瑞巴林（Pregabalin）2款药物上市的靶点—电压门控钙离子通道（VGCC，Cav）。

以Cav2.1为例，Ca：选择性通过的离子是钙；V：电压感应调控的通道；第一个数字“2”：依据同源性，编码蛋白的基因所属亚家族（电压门控Na通道仅1个，电压门控Ca通道3个）；1：α亚基的类型（见下图）

VGCC复合物的结构包括：①主要亚基：α1；②：辅助亚基：α2、β、δ、γ。研究不断深入，目前认为，构成离子通道的必需亚基为α2、β和δ亚基。

图3. 电压门控钙离子通道（VGCC，Cav）的结构和亚型分类

体内/外研究显示，外周神经受损时，造成自发性放电，电压门控离子通道（VGIC）开放，向中枢神经元传导冲动（离子波动引起电信号）增加，改变神经元对感觉传入的敏感度和感觉阈值范围。上面提及的生理状态就是各项研究频繁提及的“外周敏化”。

尽管CNP的发病机制错综复杂，但是VGIC的治疗地位已通过多种研究方式验证。借助基因突变技术，电压门控钠离子通道（Nav1.7）功能片段的缺失可导致痛觉失敏；而电压门控钙离子通道（VGCC）更是已经成为DPNP和PHN的一线推荐药物。

* CNP=慢性神经病理性疼痛；VGIC=电压门控离子通道；DPNP=糖尿病性周围神经病理性疼痛；PHN=带状疱疹后神经痛

图4. 普瑞巴林（Pregabalin）新闻

普瑞巴林（Pregabalin）无疑是电压门控离子通道（VGCC）的代表性药物，更是Pfizer交出的一份“高分BIC作业”。  

“无心插柳柳成荫”在新药研发过程中常有发生。最初，加巴喷丁被认为是通过增加GABA（γ-氨基丁酸）水平治疗癫痫，随后通过小鼠模型（特定亚基发生突变）发现了更为合理的镇痛作用机制：与VGCC亚基α2δ 相互作用，而亚基α2δ主要位于新皮质、杏仁核和脊髓等关键枢纽位置。

凭借小分子药物领域的研发功底（RO5，类药5原则），敏锐的Pfizer通过改造加巴喷丁提高其药代动力学特性，获得了第二代Lyrica®（普瑞巴林）。

超过50%的糖尿病患者罹患周围神经性病变（DPN），其中11% ~ 26%患有糖尿病性周围神经疼痛（DPNP）；而带状疱疹后神经痛（PHN）同样常见于带状疱疹患者。

慢性疼痛管理愈发受到重视，权威协会ADA颁布的《2023版糖尿病诊疗标准》中，针对DPN疼痛治疗，同为α2δ亚基（钙离子通道）调节剂，受限于上市时间和获批地区的Mirogabalin暂且不论，普瑞巴林受到八项高质量（high-quality）研究和七项中等质量（Medium-quality）研究的支持；而加巴喷丁仅一项研究被视为高质量，其他研究被定性为小型（Small）研究。

图5. 单药（Monotherapy） vs 6周后联合疗法（Started combination）的NRS评分

此外，普瑞巴林的用药周期有望被延长。最新发表在权威期刊Lancet，且受到《NEJM Journal Watch》肯定的OPTION-DM研究（图5）显示，针对英国公立医疗系统（NHS）的患者样本，在阿米替林（A）单药治疗无效时，添加普瑞巴林能够持续减轻疼痛程度；而普瑞巴林单药治疗无效时启动联合用药同样如此。

普瑞巴林持续验证着“VGCC亚基α2δ阻滞剂”的临床价值，而头晕、嗜睡等副作用同样无法忽视，这让细分赛道（电压门控离子通道）的Follower信心倍增，而又跃跃欲试。

“特长生”海思科的成长

在研的离子通道类药物大多数处于早期临床阶段，这一赛道进度较快的药企是国内麻精类药物新秀-海思科。

从研发到销售，麻精类药物的每个环节都受到国家高度管制，相关的原料药和制剂都是定点生产，流通商也是寡头垄断。因此能够拿到入场券的药企稀少，长期以来，四大企业占据了麻精类药物市场的主要份额：恒瑞医药、恩华药业、人福医药、扬子江药业。

镇痛类药物如同摆在药企面前的一块翻糖蛋糕，诱人却又昂贵，新进玩家需要解决两大类问题：研发创新难、市场推广（临床替代）难。后创新药时代主攻高壁垒市场的海思科靠着“环泊酚注射液”成功进入了第一梯队。

图6. HSK16149胶囊的临床前数据（PWT：大鼠机械痛阈）

一定程度上，麻醉镇痛类药属于已经被教育和开发的存量市场，强敌环伺，产品替换难度较高。由仿转创的海思科瞄准了“糖尿病周围神经痛”这一增量市场，将自家HSK16149定位为胶囊普瑞巴林的“Me-better”。

临床前研究中（图6），10mg/kg HSK16149与30mg/kg普瑞巴林的疗效相当；单剂量HSK16149（30mg/kg）的功效可持续24小时，同等剂量的普瑞巴林却在24小时丧失作用。血浆中的暴露水平（AUC0–24h）比普瑞巴林低2.67~4.33倍，疗效却不逊于普瑞巴林。

中国药企哪怕还做不到“First in class”，凭借在化学与材料领域的深厚基础研究积累，做“Best in class”仍有优势。海思科在镇痛领域的功底已经通过“环泊酚注射液”验证*。

*结构特征：降低母核亲脂性；在美国开展的III期临床达到预设主要终点，第二、第三个临床均入组完成

图7. HSK16149胶囊治疗DPNP（糖尿病性周围神经病理性疼痛）

近日披露的II/III期研究（针对中国DPNP患者）进一步确证了HSK16149胶囊的结构改造方向。这项研究采用适应性设计，II期阶段采用普瑞巴林作为阳性对照，这对于HSK16149胶囊的后期市场教育是较为有利的。

为什么这么说？区别于癌症等领域，疼痛是一种较为主观的体验，会受到生理和社会文化等多方面因素的影响，没有ORR（客观缓解率）等病灶指标，评估方式“疼痛评估量表（国际上有二十余种）”要求受试者具有一定的抽象思维。

这意味着，不同研究者得出的历史数据较难进行横向比较。目前的共识强调“个体化治疗”，当药物无效、长期治疗后出现耐药或有效时间缩短时，不宜轻易换药。而这项研究中，纳入了当下的治疗格局（普瑞巴林），HSK16149治疗组（40mg/天和80mg/天）的患者，其疼痛缓解率和普瑞巴林与相似。

尽管得到共识推荐，但是普瑞巴林胶囊并未在国内获批DPNP适应症。针对DPNP的历史数据显示，得到阳性结果的研究采用的剂量大多为300～600 mg/天（最大推荐剂量），而HSK16149胶囊的试验给药剂量为80mg/天。

目前披露的系列研究数据无疑让HSK16149更值得关注。

一些思考

很多时候，创新药研发的变数并非来自同类产品，离子通道类药物同样如此。通过功能夺获和功能缺失突变个体的人类遗传学研究表明，电压门控钠离子通道（VGSCs）的Nav1.7亚型在疼痛信号的传递过程中起着至关重要的作用。

Nav1.7 α亚基中Ⅱ域的特殊结构和Ⅳ域的电压感应区被认为是新型镇痛药物研发的关键靶点。近期，随着“Nav1.7与药物互相作用的冷冻电镜结构（颜宁团队）”持续解析，这对于研究人员理解蛋白结构是极为有利的，针对Nav1.7的特异性药物（如单克隆抗体、肽类毒素和小分子物质等）同样值得关注。

参考文献：                 

1. Rita Santos, et al. A comprehensive map of molecular drug targets[J]. Nat Rev Drug Discov

. 2017 Jan;16(1):19-34.

2. Catherine J Hutchings, et al. Ion channels as therapeutic antibody targets[J]. MAbs. 2019 Feb/Mar;11(2):265-296.

3. Solomon Tesfaye, et al. Lancet. 2022 Aug 27;400(10353):680-690. doi: 10.1016/S0140- 6736(22)01472-6.

4. Retinopathy, Neuropathy, and Foot Care: Standards of Care in Diabetes—2023. Diabetes Care 2023;46(Suppl. 1):S203–S215 | https://doi.org/10.2337/dc23-S012.

5. https://www.ebi.ac.uk/chembl/

6. 《Stahl's Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications》

7. Saak V Ovsepian, et al. Gene therapy for chronic pain: emerging opportunities in target-rich peripheral nociceptors[J]. Nat Rev Neurosci. 2023 Apr;24(4):252-265

8.https://www.jwatch.org/na55291/2022/09/22/comparing-treatment-options-painful-diabetic-neuropathy