【中西合璧】电针或耳针与常规护理对癌症幸存者慢性肌骨疼痛的疗效比较——PEACE随机临床试验

上海中医药大学附属曙光医院麻醉科

1.研究背景   

慢性疼痛是一种普遍存在的致残性疾病，每年美国的医疗支出和生产力损失高达6350亿美元。癌症幸存者是指那些过去被诊断患有癌症的人，人数正快速增长，比普通人承受的痛苦更大。近1/2的癌症康复患者未能得到充分的镇痛治疗，且阿片类镇痛药的使用管理日趋严格更凸显了非药物镇痛的重要性。

针灸是一种将一次性无菌针头插入体表穴位的综合医学技术。一项纳入18000例患者的个体水平荟萃分析，结果表明针刺疗法对慢性非癌性疼痛效果优于常规治疗。由于证据基础不断增加，医疗保险和医疗补助服务中心于2020年初宣布了一项决定，将针灸治疗慢性腰痛纳入保障。最近的荟萃分析发现，针灸与癌症患者的疼痛减轻相关。然而，由于纳入研究的样本量小，针灸技术的异质性大，证据的等级被认为是中等的。 

当针灸用于治疗疼痛时，通常会对针头导入电流进一步刺激穴位，以增强内源性阿片类药物的释放，这是一种被称为电针的技术。这项技术只有经过正规针灸培训的持照医生才能使用，因此并不普遍。耳针是一种仅限于耳朵针刺的技术，与电针相比，耳针更容易学习和使用。自2016年以来，美国军方已经为2700多名没有正式针灸背景的医护人员制定并教授了标准化的耳穴针灸方案。该方案正在全国范围内由退伍军人健康管理局实施，用于慢性疼痛管理。然而，其有效性仍不确定。为此，我们进行了一项随机临床试验，比较电针和耳针与常规护理对癌症幸存者慢性肌肉骨骼疼痛的疗效。   

2.研究方法   

2.1研究设计   

个体化电针治疗对比耳针试验（PEACE）是一项多中心、随机对照、多臂平行临床研究，在斯隆-凯特琳肿瘤中心主城区，纽约州和新泽西州的5个郊区地区进行。之前已报道过试验设计、招募和纳入策略、干预措施和过程的详细信息。斯隆-凯特琳癌症中心的机构审查委员会批准了试验方案，该研究遵循了联合试验报告标准（CONSORT）报告指南。   

2.2参与者   

试验招募的患者均曾被诊断患有恶性肿瘤但目前已无病灶，且骨骼肌肉疼痛超过3个月（且30天中至少有15天疼痛），疼痛评分大于等于4分（BPI，简明疼痛评估量表）讲英语的成年人。   

如果病人报告肌肉骨骼疼痛是主要的疼痛来源，非肌肉骨骼疼痛综合征（如头痛、内脏腹痛、神经性疼痛）可以作为合并症出现。我们排除了需要服用药物的炎症性关节炎患者、幻肢痛、通过自我报告提出的与疼痛相关的退伍军人健康管理局、社会保障或工人伤残补偿索赔；或植入了带电医疗设备的患者。   

2.3招募和随机化   

研究人员在纪念斯隆-凯特琳癌症中心患者登记处确定潜在合格参与者，并向他们发送招募信，详细介绍本研究。研究的临床医生与感兴趣的患者会面，确认符合资格标准。患者完成书面知情同意书，并分别以2:2:1的比例随机接受电针、耳针或常规护理。随机化是通过具有完全分配隐藏的安全系统进行的，使用排列块随机化，并根据招募地点和基线阿片类药物使用情况进行分层。研究的统计人员对治疗的分配是盲目的。   

2.4电针   

电针干预由在肿瘤学领域拥有5年以上经验的持证针灸师进行。针灸师分别在疼痛部分和其他部位各选取4个穴位。针灸师对穴位上的皮肤进行消毒，以适当的角度插入针灸针（SEIRIN）。针刺得气后，选取4个穴位用A3922 E-TIM II电针仪以2 Hz电量刺激。留针30分钟。患者在10周内接受10次治疗。每两周对电针疗程进行一次审计，以确保遵守针刺方案。   

2.5耳针   

由相同资质的医师依照美国军方制定的耳穴标准——战场针灸（battlefield acupuncture），采用固定穴位处方，使用ASP针（Sedatelec）并视患者疼痛情况依次刺激双耳的扣带回穴、丘脑穴、Ω2穴、零点穴和神门穴（cingulate gyrus point、thalamus, omega 2, point zero, and shen men）。（见图1）具体操作如下：先取单耳的扣带回穴，后示患者步行1分钟，若患者疼痛部位评估大于1分（满分为10分），则接着取对侧耳的扣带回点。剩余穴位依上述方式逐次施针。若满足下列条件之一，则停止施针：

（1）疼痛评估下降到1或0分；

（2）患者拒绝进一步增加穴位；

（3）晕针。留针3至4天。   

2.6常规治疗   

接受常规护理的患者接受临床医生开具的标准疼痛管理，包括镇痛药物、物理治疗和糖皮质激素注射。考虑到拒绝潜在有益治疗的伦理影响，患者可以选择在第12周（主要终点持续时间）后接受10次针灸治疗。   

2.7评估和结果   

评估主要终点为从基线到12周时的疼痛评分变化，具体以疼痛评分量表（BPI）予以量化。BPI包括4个与疼痛严重程度相关的问题，回答选项从0（无疼痛）到10（疼痛程度可想而知）不等。次要终点包括患者报告的健康评估系统评分，身心健康量化表评分，不同时间点的参与完成度以及每周镇痛药物使用情况。   

2.8统计分析   

主要假设是评估电针或耳针治疗疼痛严重程度是否比常规治疗更有效；如果两种治疗方法都有效，那么我们试图确定耳针在减轻疼痛方面不劣于电针。因此，我们预先指定了一个连续的两步门控多重测试程序，以保持臂之间主要终点比较的总体I型错误率α=0.05。在步骤1中，我们在电针与常规护理和耳针与常规护理的两个优势测试之间平均分配0.05的总α。我们计划继续进行第2步，测试耳针是否不劣于电针，前提是第1步的优势比较在P<0.025阈值时均显著。   

加权分析反映了这种把关方法。所有主要终点比较和功率分析均基于本文所述模型的第12周治疗效果。对于步骤1的比较，假设每个针灸组的样本量为144，常规护理组为72，到第12周，所有组的损耗率为20%，双侧显著性阈值为P<0.025，基线和治疗后评估之间的相关性为0.5，我们计算了80%的功率，以检测电针与常规护理以及耳针与常规护理之间0.48的标准化平均差异。假设SD在2和3之间，则该效应大小转化为0-10 BPI疼痛严重程度量表上的1到1.5分的差异。对于第2步的比较，假设两个第1步的比较在P<0.025时都是显著的，我们计算了80%的功率，发现耳针在BPI疼痛严重程度评分的变化方面不劣于电针。我们选择标准化的非劣质差值为三分之一SD，因为它足够小于标准化的BPI疼痛严重程度MCID（0.50 SD），并且考虑到2和3之间的预期SD，也将导致非劣质差值小于BPI原始评分指标的1分MCID。观察到的SD为1.97，非劣效幅度为0.657分。   

为了分析主要结果，我们预先指定了一个约束线性混合模型，在该模型中，我们将治疗组约束为具有共同的基线平均值，反映了基线评估的随机化前时间。因变量载体包括随机化前基线（第0周）BPI疼痛严重程度评估以及第4、10、12、16和24周的所有随机化后评估。自变量是随机化分层变量（累积部位和基线阿片类药物使用）、治疗组、周（分类）和每周组的相互作用。模型中包括了患者水平的随机截距，以说明患者体内的重复结果测量。所有至少有1项结果评估的随机患者均被纳入该模型。线性混合模型在丢失的随访数据是随机丢失的合理假设下提供了有效的推断。因此，我们没有估算缺失的价值。结果以最小二乘法平均数、平均差异和置信区间报告，关于各组间差异的推断是基于各组间交互作用的模型系数和模型调整后的平均值对比。在第12周，电针与常规护理之间以及耳针与常规护理之间的2个主要终点的比较报告了97.5%的CI；所有其他的比较报告了95%的CI。我们预先指定了第12周和第24周各组之间的比较。第12周是治疗后的第一次结果评估，是主要终点的重点。第24周的比较可以评估针灸治疗效果的长期持久性。   

我们使用相同的模型来分析连续的次要结果（BPI疼痛干扰评分、病人报告结果测量信息系统--全球健康的精神和身体成分评分，以及定量镇痛药物评分）。由于多重比较有可能导致I型错误的膨胀，次要结果的分析结果应被解释为探索性的。所有的分析都是使用R，4.0.2版（R统计计算基金会）进行的。   

3. 结果   

3.1. 参与者  

从2017年3月到2019年10月，我们筛查了676名癌症幸存者，316名患者拒绝参加或不合格。在360名纳入患者中，145人被随机分配到电针组，143人被分配到耳针组，72人被分配给常规护理组。电针组145例中，136例（93.8%）完成8次或8次以上治疗。耳针组143例中，117例（81.8%）完成了8次或8次以上的治疗。在所有参与者中，20人（5.6%）在第12周的主要终点时退出了数据收集（图1）。

3组患者的人口统计学和临床特征在基线时是相似的。患者的平均（SD）年龄为62.1（12.7）岁，251（69.7%）人为女性，88（24.4%）人为非白人。平均（SD）基线BPI疼痛严重程度评分为5.2（1.7）分，平均（SD）疼痛持续时间为5.3（6.5）年，210（60.5%）名患者使用止痛药物（表1）。   

3.2.主要指标

从基线水平到第12周时，与常规治疗相比，电针治疗可降低BPI评分1.9分（97.5% CI，1.4~2.4分；P＜0.001；Cohen d，0.97），耳针疗法可降低BPI评分1.6分（97.5% CI，1.0~2.1分；P＜0.001；Cohen d，0.83），耳针组BPI分值下降值低于电针组，且未证实其非劣效性（单侧95%可信区间0.664＞0.657的非劣效界；P=0.055）。两组的镇痛效果一直持续到研究结束（图2和表2）。

3.3.次要指标   

电针/耳针组相较于常规治疗组均能有效恢复患者被疼痛影响的生活功能，改善身心健康程度，且在针刺疗程结束后（12周后）电针/耳针组止痛药的使用量也明显低于常规治疗组，并且在第24周相对于基线仍有所减少（表2）。   

3.4.不良事件  

两组不良事件均为轻至中度。电针治疗组最常见的不良反应为挫伤（10.3%），有1例（0.7%）因不良反应停止治疗，而耳针组最常见不良反应则为耳朵疼痛（18.9%），有15例（10.5%）患者因不良反应中止治疗。

中西合璧述评： 

慢性疼痛是一种常见的、具有挑战性的疾病。在这项针对不同癌症幸存者的慢性肌骨疼痛的随机临床试验中，与常规护理相比，电针和耳针都改善了疼痛的严重程度、与疼痛有关的功能干扰和生活质量，并减少了镇痛药的使用。虽然两种针灸技术都很有效，但耳针的停治率比电针高，并且不符合电针的非劣效性标准。

PEACE研究纳入样本数量较大，涵盖的恶性肿瘤类别较多，是证据水平较高的前瞻性随机对照研究。这一研究为针刺治疗慢性疼痛再添有力证据，且适用人群扩大至癌症康复患者，为此类人群提供了非药物镇痛的可能。战地针灸是一种新的耳穴针灸技术，已在退伍军人健康管理局标准化并成功实施，并有初步有效性报告。医疗队伍有可能配备这种技术，以扩大在没有广泛使用电针的环境中的非药物治疗选择。

该研究也有不足之处。如缺乏假处理对照组，对病人或医护人员缺乏盲法。

未来也许可以测试将这两种针灸干预方法结合起来是否会产生更好的效果，或者对一种技术没有反应的人是否会对另一种技术产生反应。

译稿：周亚兰、卢礼悦

中西合璧述评：宋建钢 

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