【论肿道麻】Nature Reviews Cancer：饮食干预作为癌症的治疗手段

饮食在癌症的几乎所有阶段都发挥着作用，包括肿瘤起始、进展以及对治疗的反应性。目前约1/3的常见癌症可通过改变饮食来达到预防，这个结果是通过大规模的基于人群的观察队列研究获得。但必须承认这不是因果关系，是因为研究本身存在着准确记录饮食摄入量的困难。临床前模型的机制研究极大地提高了我们对组织如何利用营养物质，以及饮食在肿瘤各个阶段发挥作用的理解。饮食可以为肿瘤提供糖和脂类等营养物质，从而促进肿瘤生长；可以调节激素，促进肿瘤细胞增殖和存活，如瘦素、胰岛素、胰岛素样生长因子1 （IGF1）和雌二醇；可以促进肥胖，而且肥胖本身就创造了有利于肿瘤发生发展的环境。这篇综述重点讨论饮食对肿瘤进展的影响以及如何将其实现临床转化为抗癌治疗靶点。

在治疗癌症患者的方式上，我们正处于一场革命的边缘。多项小鼠临床前研究表明，饮食干预不但可以增强抗癌治疗，改善癌症预后，而且这些试验成果转化正在进行，早期临床数据亦支持其可行性和安全性。在接下来的5年里将进行随机对照试验，以确定饮食干预对癌症患者预后的重要性。在这篇综述中，我们描述了肿瘤及其宿主组织的关键遗传和代谢特征，从而使它们容易受到饮食干预的影响。我们评估了该研究领域的现状，并就如何使精准营养成为癌症治疗可行性提出了建议。

癌症的代谢脆弱性、营养代谢的一般途径

细胞代谢的重新编程是癌症的一个标志。转化后的细胞通过上调营养摄取和合成代谢过程来适应细胞生长和增殖不受调节的状态（图1）。糖、氨基酸和脂肪是支持癌细胞生长的基本膳食营养元素。

葡萄糖是肿瘤生物学中研究最广泛的营养物质，是细胞的主要能量来源，主要通过消化食物中的碳水化合物获得，或在肝脏或肾脏的合成代谢重新产生。一旦通过葡萄糖转运体输入细胞，葡萄糖的代谢主要有两种方式。其中最经典的途径是糖酵解。糖酵解发生在细胞质中，分解葡萄糖产生ATP和降解产物，后者包括NADH和丙酮酸。第二种是氧化磷酸化，利用还原等价物氧化产生的能量在线粒体内膜上产生电动势，并在在此过程中减少和消耗氧气。这种电位差可以作用于ATP合成酶产生ATP。与糖酵解相比，每单位葡萄糖通过氧化磷酸化生成ATP更为有效，但如果考虑每单位氧气的消耗，则效率低于糖酵解。

图1. 肿瘤的营养利用示意图

绝大多数ATP来自糖酵解与氧化磷酸化的耦连，但这种方式在两种情况下会受到干扰。第一种是缺氧，氧化磷酸化的最终电子转移被迫停止。缺氧细胞上调糖酵解产生ATP，减少NADH的溢出。第二种情况发生在某些快速增殖的细胞，如T细胞、胚胎干细胞和肿瘤细胞。无论氧气水平如何，细胞通常表现出高速率的糖酵解和乳酸发酵。乳酸长期以来被认为只是糖酵解的代谢废物，但现在被认为是人类肿瘤和健康组织的重要燃料来源。事实上，在禁食小鼠中进行的稳定同位素示谱研究表明，在除脑外的所有组织中，乳酸融入三羧酸（TCA）循环中间体的情况都超过了葡萄糖。

除了葡萄糖和乳酸外，果糖在组织代谢中也起着重要作用。虽然小肠和肝脏中的膳食果糖浓度最高，但在刚摄入果糖后，血清中的果糖先显著上升，而后被肾脏、前列腺和骨髓等组织吸收代谢。在细胞内，果糖可被分解成糖酵解中间体并被氧化以产生能量。果糖代谢受到独特的调节，从而导致不同的下游终点。小鼠的研究表明，果糖可以重新编程代谢途径，以促进合成代谢和细胞存活，这一作用在实体肿瘤中可能尤为重要。

氨基酸是合成代谢过程的基本成分。谷氨酰胺是一种非必需氨基酸，可从膳食来源、肌肉降解或从头合成途径中产生。通过转化为α-酮戊二酸，谷氨酰胺可为TCA循环中间体提供碳，然后中间体可用于各种合成代谢过程，如脂肪酸的合成。与谷氨酰胺相反，支链氨基酸（BCAAs）（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）是主要从膳食来源获得的必需氨基酸。老鼠的研究表明，这些物质可以被许多组织包括肿瘤吸收，结合到新合成的蛋白质中，或者被氧化为燃料。

脂肪酸是一种致密的能量来源，可从饮食中获得，并以甘油三酯的形式储存在体内。在食物摄取量低的时候，哺乳动物分解甘油三酸酯并释放产生脂肪酸和甘油。甘油可以被细胞用作糖酵解、糖异生或脂肪生成的底物。脂肪酸可以被氧化生成ATP，再用于合成其他脂质部分如磷脂和胆固醇酯，或储存在细胞内脂滴中。脂肪酸被肝脏氧化后产生酮体，酮体被释放到循环中，并在某些组织中进入三羧酸循环。这些过程在快速增殖组织（如肿瘤）中经常上调。

组织特异性代谢

癌细胞根据其起源组织、基因改变以及与全身激素和代谢物相互作用的程度，获得不同的代谢方式。不同组织对糖、脂肪和氨基酸存在谱系依赖偏好，而且对肿瘤代谢物丰度和代谢基因表达具有特别强的影响。本文着重综述对恶性转化有高度偏好的组织子集的代谢，以及与膳食营养存在密切关系的重要文献。

脑

大脑的特殊性在于依赖葡萄糖和/或酮体的摄取和氧化，同时通过选择性渗透的血脑屏障与体循环分离。高葡萄糖利用率，部分是由编码转运蛋白溶质载体家族2成员3 （SLC2A3）的基因表达驱动的，该基因对葡萄糖具有高亲和力和转运能力。有趣的是，针对小鼠的研究表明大脑不同区域的葡萄糖摄取存在明显的异质性。此外，包括小鼠和人类示踪成像研究在内的大量证据表明，神经元可能更倾向于利用局部星形胶质细胞产生的乳酸作为主要燃料。研究表明，尽管酮体利用在空间上存在异质性，但大脑在禁食期间亦能代谢酮体。另外，脂肪酸很少被神经元细胞用来满足能量需求。同样，谷氨酰胺等氨基酸也很少被脑细胞氧化。谷氨酸是一种兴奋性神经递质，如果累积会引起神经毒性，因此它会被星形胶质细胞迅速转化为谷氨酰胺，然后被运送回神经元。

原发性脑肿瘤通过代谢适应生长和生存。例如，许多脑肿瘤表达更高水平或不同的糖酵解酶异构体（例如，己糖激酶、丙酮酸激酶、丙酮酸脱氢酶（PDH）），这为它们在大脑存活提供了特殊优势，且其特征可被用于治疗或诊断。研究表明，剥夺脑肿瘤的葡萄糖可能是一种有用的治疗策略，因为正常神经元能利用酮体生存，而胶质瘤细胞不能。一类侵袭性特别强的脑肿瘤亚型通过下调线粒体丙酮酸转运蛋白亚基MPC1来促进糖酵解，这使得细胞在体外依赖谷氨酰胺摄取。异柠檬酸脱氢酶（IDH1或IDH2）突变发生在70%的中级胶质瘤中，并影响胶质瘤对营养剥夺的敏感性；体外示踪研究表明，这类肿瘤特别依赖谷氨酰胺。

营养供应似乎也会影响脑内转移性肿瘤的生长。例如与血清相比，大脑中丝氨酸和脂肪酸的可用性相对较低。小鼠模型表明，乳腺癌脑转移灶增加了对这些成分重新生成的依赖。此外，对切除的人类肿瘤的核磁共振（NMR）标记研究表明，来自各种原发部位的转移瘤在到达大脑时可以获得氧化醋酸盐作为燃料来源的能力。

乳腺

乳腺合成大分子能力很强，而这些大分子可通过乳汁输出。大分子底物多来源于饮食，包括葡萄糖、脂肪酸、脂蛋白和氨基酸（尤其是蛋氨酸）。乳房的营养吸收多由胰岛素、IGF1和类固醇激素（雌激素和黄体酮）调节。例如，人乳腺组织中氟脱氧葡萄糖（FDG）的摄取随着孕酮水平的增加而增加，脂肪和蛋白质的摄取和产生多由胰岛素调节。

乳腺中激素感知和营养摄取通路的失调可促进癌症的发展。例如，在人类乳腺肿瘤中，PI3K通路主要通过催化亚基PIK3CA基因的突变而过度激活。PI3K是一种脂质激酶，可应答胰岛素和IGF1等环境生长信号，促进细胞增殖和营养摄取。研究表明，PI3K的过度激活是雌激素受体（ER）阳性肿瘤逃避激素治疗的一种方式。相应地，用PI3K抑制剂治疗的小鼠模型和人类的数据显示，肿瘤上调内质网信号可作为一种逃避策略。这些发现促使临床医生开始同时针对PI3K和ER进行治疗，且在部分乳腺癌患者中证实有效。

乳腺肿瘤的分子特征影响营养摄取和代谢。人体影像学研究证实了临床前模型，ER阳性肿瘤是相对氧化的，消耗乳酸和柠檬酸盐，而三阴性乳腺肿瘤更多的则是糖酵解乳酸输出物。雌激素相关受体（ERRs）的表达，与ER结构相似的孤束核受体，也可改变乳腺肿瘤代谢。例如，人类基因组研究和体外模型表明，ERRα活性增强促进多种代谢酶的表达，并导致侵袭性糖酵解表型，预后更差。此外，三阴性乳腺肿瘤依赖于丝氨酸的从头合成，而丝氨酸在肿瘤微环境中是有限的，且可通过饮食进一步消耗。

脂肪酸代谢对某些分子亚型乳腺癌的发展似乎也很重要。例如，与健康女性的乳腺组织相比，女性癌症患者的正常组织显示脂肪酸摄取和运输、脂肪分解、脂质过氧化和上皮-脂肪组织相互作用均上调。摄取外源性脂肪酸预示着较差的预后，是典型的侵袭性三阴性肿瘤。脂肪酸代谢也可能在乳房局部脂肪沉积中受到干扰。体外共培养研究表明，脂肪细胞可以向肿瘤细胞输送脂肪酸，并诱导基因表达变化，从而增强肿瘤细胞的迁移。脂肪细胞也通过芳香化酶产生雌激素，这可以解释为什么良性人类乳腺组织和肿瘤中的雌激素水平比血清中的雌激素水平高得多。

胰腺

胰腺的主要作用是合成代谢：合成和分泌激素和酶。这个过程需要大量的氨基酸，这些氨基酸既是蛋白质合成的基石，也是TCA循环依赖氨基酸生产的燃料。在小鼠和猪的11个器官中，胰腺显示出氨基酸的最大使用率。这些氨基酸被产生酶原的腺泡细胞消耗并重新利用。

尽管胰腺是一个内分泌为主的器官，并暴露于高水平的胰岛素，但它本身对营养物质的吸收却对全身激素不敏感。事实上，胰岛素介导的葡萄糖摄取对小鼠胰腺中TCA中间体的贡献很小。相反，脂肪酸和酮体更容易被使用，尤其是在禁食的时候。目前胰岛素已被证明可促进小鼠胰腺癌前病变的形成。数据表明，胰岛素在胰腺肿瘤发生中的作用可能独立于其刺激葡萄糖摄取的能力。

KRAS突变在人类胰腺导管腺癌（PDACs）中很常见，这类肿瘤具有数个常见且独特的代谢特征，可作为治疗的靶点。体外标记和小鼠肿瘤遗传分析表明，此类肿瘤葡萄糖摄取增强，糖酵解通量增强，碳转移到己糖胺和戊糖磷酸途径增多。然而，在KRAS驱动的PDAC细胞和小鼠模型中进行的研究表明，这类肿瘤通过非典型酶途径增加了对谷氨酰胺胸膜异位的依赖。此外，在肿瘤与其组织起源共享代谢偏好的趋势中，相对于小鼠的正常胰腺，PDAC的BCAA消耗减少了。研究表明，与KRAS驱动的肺肿瘤相比，KRAS驱动的PDAC细胞多依赖于通过巨噬细胞作用清除细胞外氨基酸。小鼠模型和流行病学数据也表明，从血清中摄取脂肪酸是胰腺PDAC和癌前细胞的一个重要特征。例如，体外脂质标记研究以及小鼠肿瘤的基因表达分析表明，RAS转化的胰腺细胞从其环境中大量消耗不饱和脂肪酸，这可能是一种规避缺氧诱导的硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）抑制的方法。饮食干预限制不饱和脂肪酸的可及性减缓了PDAC同种异体移植小鼠的肿瘤生长，并且可能是人类可行的治疗选择。

肠

肠道上皮暴露在基于食物摄入量和常驻微生物群活动的营养物质的巨大周期性波动中。肠道传统上主要被视为膳食营养的转运体，但近来强调了它在新陈代谢中更积极的作用。例如，小鼠肠上皮将低剂量的膳食果糖转化为葡萄糖和有机酸，随后被输送到门静脉血液和肝脏。体内标记研究表明，肠道是人体短链脂肪酸（如丙酸、丁酸和醋酸盐）产生的主要部位，而这些脂肪酸主要由肠道微生物产生。除了为自身生产营养物质外，肠道还消耗循环营养物质，如葡萄糖和谷氨酰胺。小鼠和猪的示踪研究也表明，小肠是进食状态下葡萄糖代谢和禁食时酮体氧化的主要部位之一。

结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是最常见的肠道癌症，其代谢反映了其驱动突变、营养可利用性和组织起源。大多数CRC起源于WNT、PI3K和KRAS通路的散发性突变。在体外研究、小鼠异种移植模型和人类肿瘤样本中，93%的CRC中WNT信号异常活跃，并与氧化代谢受损、戊糖-磷酸途径（PPP）通量增加和脂肪酸合成增加有关。PI3K通路突变赋予谷氨酰胺摄取和代谢依赖，这在小鼠模型中有效地靶向减少肿瘤生长。KRAS突变增强了人类CRC衍生细胞系和小鼠异种移植肿瘤中葡萄糖转运蛋白的表达并改善了低糖条件下的细胞存活率。新证据表明，CRC也可直接从饮食中运输和代谢果糖：摄入适量果糖可以通过扩增缺氧反应基因的表达来促进小鼠肠道肿瘤的生长。果糖对肿瘤生长的影响可以通过靶向果糖水解酶、酮己糖激酶（KHK）或糖酵解酶丙酮酸激酶异构体M2 （PKM2）来消除，而糖酵解酶在介导缺氧信号传导中起着关键作用。

肝脏

胰腺和小肠流入静脉血窦，而静脉血由肝脏直接过滤和取样。这种独特的解剖结构使肝脏成为一个营养丰富和生长因子丰富的环境，是代谢生长和肿瘤发生的理想之地。与其他组织相比，肝脏暴露于来自小肠的高水平果糖、乳酸和有机酸，以及来自胰腺的胰岛素。肝脏是激素敏感器官，长时间对小鼠肝脏转录谱的研究表明，各种代谢物的摄取和产生率很高，这取决于循环激素以及细胞内在的昼夜节律信号。猪的稳定同位素标记研究表明，肝脏吸收脂肪酸（主要是不饱和脂肪酸）、氨基酸和乳酸，并释放谷氨酸和酮体，以应对禁食引起的低胰岛素和高胰高血糖素状态。肝脏也能通过糖异生产生和释放葡萄糖的组织，是禁食小鼠葡萄糖的主要来源。

肝细胞癌（HCC）是肝脏最常见的原发性肿瘤，其发生发展与营养摄入和全身代谢密切相关。HCC通常从慢性病变的肝脏组织发展而来。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的前提下，全球有多达三分之一的成年人患有NAFLD。因此，系统和局部代谢改变对NAFLD的发展及其向HCC的进展有很大的影响。过去二十年的流行病学研究表明，肥胖和代谢综合征会增加NAFLD及发展为HCC的风险。小鼠模型研究提示，与肥胖相关的饮食，如高脂肪和高果糖饮食也会促进肝癌的发生。从机制上讲，新生脂肪生成（DNL）在NAFLD向HCC的进展中起重要作用。尽管有一种理论认为肝细胞对脂质摄取和生成的增加导致慢性肝脏炎症，从而选择祖细胞，但DNL和HCC发生的确切关系仍存在争议。最近的一项研究表明，当高果糖饮食时，新生脂肪生成酶乙酰辅酶A羧化酶（ACC）发生激活突变的大鼠，表现为肝癌发生增加和肿瘤细胞增殖。此外，ACC抑制剂在大鼠和人类肿瘤来源细胞系中可有效地减少肿瘤增殖。HCC用于脂肪生成的一种底物是葡萄糖，通常上调糖酵解，尽管人类影像学研究表明葡萄糖摄取是高度可变的，但某些肿瘤更倾向利用替代的营养来源如醋酸盐。

微生物群

除了在其他肿瘤中研究的典型宏量营养素外，必须考虑肠道和肝脏对饮食、微生物和胃肠道分泌产物的独特暴露特性。小鼠的研究表明，高脂肪饮食可以促进增加肠道中微生物群的种类，从而增加促进肿瘤相关胆汁酸种类的数量。进一步研究表明，由肠道中饮食碳水化合物的微生物代谢产生的短链脂肪酸丁酸盐，是分化结肠细胞的主要能量来源。虽然丁酸盐的产生可以通过饮食干预来调节，但现有的小鼠研究不完全支持，这种干预是否是CRC的理想治疗方法值得商榷。微生物短链脂肪酸也是肝脏的重要底物。小鼠的示踪研究表明，饮食中的果糖既是肝脏脂肪生成的信号，也是一种底物，部分是通过肠道微生物将其转化为醋酸盐。人类HCC的全球基因表达谱也确定了一组侵袭性肿瘤，这些肿瘤可能依赖于肠道来源的醋酸酯来合成脂肪酸，这为饮食和/或微生物干预提供了一个靶向目标。除了这些微生物影响肿瘤营养可用性的少数例子外，在临床前模型中有大量研究报告了微生物组学与癌症的发生、生长和治疗反应之间的关联，这在其他经典研究中都有涉及。由于微生物组的元素明显受到饮食的影响，因此微生物组与癌症之间的这种机制关联为人类研究中的饮食干预提供了有吸引力的目标。

饮食疗法的全身性效果

饮食干预可以从几个方面潜在地改善肿瘤治疗。例如，饮食可以消除肿瘤用作燃料的特定营养素。它们还可以通过剥夺肿瘤逃逸的营养物质和信号来增强其他形式的治疗，如放疗和化疗。饮食也可以通过调节生长因子的丰度或改变全身免疫状态，分别影响肿瘤生长和抗肿瘤免疫反应。

饮食干预有多种形式。一些侧重于内容，如能量（热量）限制或常量营养素控制，而另一些则由时间定义，如间歇性禁食方案，无论膳食成分如何，都给予完全或部分能量限制的间隔。由于这些干预措施长期以来一直用于肥胖和糖尿病领域，我们对这些研究进行了简要回顾，以帮助确定可能发生在癌症患者中的潜在有益代谢反应。例如对肥胖受试者的研究表明，任何热量缺乏的饮食干预都会激活神经激素反应，导致体重减轻，胰岛素和瘦素水平下降，激活脂肪组织的脂肪分解和降低血糖变异性。

限制热量摄入

热量限制可以减少每日的总能量摄入，同时保持常量营养素的均衡比例。在大多数临床应用中，受试者减少了15-30%的热量摄入。这种热量限制可以降低超重成年人的体重、脂肪量、胰岛素、甲状腺激素和代谢率。这些结果在6个月和2年的干预中仍然存在，并且也出现在先前存在代谢功能障碍的肥胖受试者中。在卡路里限制的研究中，当提供所有食物并且参与者积极性很高时，脱落率为30-40%。热量限制通常可以耐受，几乎没有意外的不良事件。

自20世纪初，研究人员已经在小鼠肿瘤模型中观察到卡路里限制带来的有益效果。除了减少小鼠的肿瘤发病率，热量限制还能减缓癌症的进展和转移的发生率。例如，卡路里限制可以更好地防止乳腺和肠道肿瘤的生长和转移。卡路里限制可以改善肿瘤预后的机制是多效性的。卡路里限制会降低胰岛素，从而降低肿瘤PI3K信号。热量限制也促进免疫特征的有益变化，激活抗氧化途径，有益地减少循环中的不饱和脂肪。

限制热量摄入作为抗癌干预措施效率的相关人类数据是有限的。短期研究表明，它不会增加化疗期间的3级或4级不良事件，表明卡路里限制是安全的。2007年，一项III期试验开始测试热量限制和运动（作为糖尿病预防项目管理）对绝经后乳腺癌妇女无病生存和总生存的影响。不幸的是，由于失去经费，项目提前终止，计划的2150名妇女中只有338人登记。现有的数据显示，2年后体重显著减轻（约4%），且只有22%的脱落病例，无病生存率有提高的趋势（风险比0.71，95%可信区间为0.41-1.24, P = 0.23）。因此，我们急切地等待乳腺癌减肥研究（BWEL研究）的结果，这是一项评估热量限制作为早期乳腺癌辅助治疗的随机III期试验。

禁食模拟饮食

在热量限制干预中，两餐之间的禁食时间是一个通常被忽视的混杂变量。受到热量限制的老鼠会将食物摄入整合到一顿饭中，导致间歇性的大量摄入卡路里，以及禁食和多动时间过长。这种适应导致质疑到底是热量限制本身，还是禁食时长，介导了热量限制的好处。在对老鼠进行严格控制的研究中，研究人员比较了热量限制和每天仅摄入一餐（提供一天正常热量）的禁食干预，结果发现无论热量摄入、饮食组成和体重如何，禁食在健康和生存方面都有类似的改善。

在接受化疗的癌症患者的小型临床研究中，禁食可降低致瘤激素，从而减少不良事件，并提高了生活质量。禁食也会改变周围免疫细胞（如单核细胞和树突状细胞亚群）的丰度，可能有益于抗肿瘤作用。然而，长时间的禁食是很难维持的。因此，人们设计了几种间歇性禁食方案来模拟禁食的益处，并提高长期坚持性。其中一个项目是禁食模拟饮食（FMD），在这个项目中受试者每个月连续4到5天，进行卡路里限制、低碳水化合物、低蛋白质饮食的循环。例如FMD可能包括5天的植物性饮食，第1天最多600卡路里，第2-5天最多300卡路里。在这个月剩下的时间里，食物是不受限制的，所以参与者在FMD周期之间有很长的休息时间。在一项针对100名健康受试者的随机交叉研究中，与标准饮食相比，3个FMD周期降低了体重和全身脂肪，降低了血压，降低了血液胰岛素和IGF1水平。干预是安全的，没有3级或4级不良事件，脱落率（25%）优于卡路里限制干预试验。在一项对60名肥胖女性进行的随机对照试验中，尽管测量指标没有使用金标准方法进行，但通过限制卡路里摄入，2个月的FMD治疗导致了相似的体重减轻，并改善了胰岛素抵抗和肌肉质量指标。其他形式的间歇性禁食，如限时进食正在研究中。

在小鼠癌症模型中，禁食周期减少肿瘤发生并减缓肿瘤生长。当FMD周期与传统的抗癌治疗相结合时，可以提高治疗效果。例如，禁食周期增强了吉西他滨在前列腺癌异种移植小鼠中的疗效，而且当联合抗雌激素治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶4 （CDK4）和CDK6（以下简称CDK4/6）抑制，FMD策略导致小鼠乳腺肿瘤的持久消退。FMD的有益作用得益于低水平的胰岛素、瘦素和IGF1；当这些激素同时给接受FMD的小鼠服用时，这种饮食的抗肿瘤作用就被消除了。     

FMD是一种很有前景的临床干预措施，正沿着临床开发方向迅速推进。大多数情况下FMD是安全可行的，在癌症患者中3级或4级不良事件发生率为13%，3个FMD周期后的脱落率为24%。在小鼠中观察到的对胰岛素、IGF1和瘦素的有益代谢作用似乎在癌症受试者中保留，同时可以保持体重。这些变化降低了免疫抑制的外周细胞，增强了肿瘤内的细胞毒性反应。此外，FMD与CDK4/6抑制剂联合使用是安全的，可能会提高疗效。

低碳水化合物（生酮）饮食

热量限制和禁食带来的的系统性代谢益处可以部分通过改变宏量营养素比例的饮食来实现。与标准饮食相比，极低碳水化合物饮食（VLCDs）或低脂肪饮食（IFD）可抑制食物摄入并改变致瘤激素水平。这类饮食有足够的安全性和可行性，甚至具有抗癌功效。

VLCD在20世纪20年代被临床描述为一种维持癫痫-减轻禁食效果的手段。在这种“经典”形式中，VLCD的碳水化合物摄入量非常低，每天≤15克（<5%的卡路里），低中等的蛋白质摄入量和足够的脂肪来弥补其余的卡路里消耗。通常，脂肪来自椰子油、黄油、鸡蛋、鳄梨、奶酪和肉类。这种饮食方式已被证明可以促进和维持癫痫儿童、肥胖伴代谢综合征成人和癌症患者的极低血清胰岛素水平。因为在缺乏碳水化合物和血糖负荷的情况下，针对高体重指数患者，尤其是糖尿病的患者，VLCDs比LFDs更有效地改善与血糖、体重和脂质控制相关的代谢参数。

食用VLCD的长期影响尚未在大型前瞻性随机对照临床试验中进行评估；然而尚有支持安全性的证据存在。在一项2型糖尿病患者2年以上的非随机研究中，包括远程医疗、健康指导和个性化VLCD在内的干预措施改善了代谢标志物，无不良事件报告，其中脱落率为26%。对于没有肥胖或代谢性疾病的患者，这种饮食可能在最初几天到几周内引起轻度疲劳、头痛、恶心、便秘、低血糖和酸中毒。低度脱水、肝炎、胰腺炎、高甘油三酯血症、高尿酸血症、高胆固醇血症、低镁血症和低钠血症在老年人中都有报道。

尽管存在潜在的不良事件，但一篇对13项使用VLCD治疗各种癌症研究的系统综述得出结论，特别是与传统的抗癌疗法相比，这种方法是安全的。例如，Cohen等人对患有卵巢癌或子宫癌的妇女进行了一项为期12周的随机对照试验，以测试VLCD干预对代谢参数的影响。对饮食的适应性非常好（脱落率为19%），只有轻微的不良事件，包括饥饿、便秘、疲劳、肌肉痉挛、腹泻和四肢寒冷。受试者表现出选择性地减少脂肪量，保留干体重，血脂没有变化。重要的是，VLCD组的胰岛素分泌明显较低，身体机能得分较高。但在该队列中未见对肿瘤预后有影响的报道。在其他情况下，VLCD不能很好地耐受。例如12名局限性晚期头颈癌患者中只有4人能够完成5周的VLCD干预，并且发生了一些不良事件，包括2级恶心，3级疲劳，4级高尿酸血症和3级急性胰腺炎。VLCD在肺癌和胰腺癌患者中的耐受性也很差。例如，患有此类癌症的9名受试者中只有3人能够在2年内遵守这种饮食方式。头颈癌、肺癌和胰腺癌患者得恶病质的风险很高，这可能限制了他们遵守VLCD的能力。

越来越多的人热衷于使用VLCD作为抗癌干预手段。低碳水化合物和蛋白质、高脂肪的饮食模式与胰腺癌患者更长的生存时间有关。然而考虑到减肥的高偏好，这些患者是否能够忍受这种饮食模式仍不清楚。乳腺癌患者中使用VLCD也有令人鼓舞的数据。一项对80名接受化疗的乳腺癌患者进行的随机对照试验中，与标准饮食的对照组相比，12周的VLCD干预后肿瘤直径减少了。我们谨慎地解释这些结果，因为实体T肿瘤反应评价标准（RECIST）未用于测量肿瘤大小，并且在某些亚组中饮食脂肪摄入与乳腺癌发展和复发风险增加相关。然而，这些令人兴奋的初步数据支持了未来研究的需要，以更好地鉴别特定患者亚群，使其从VLCD中获益最多。

低脂饮食

低目标饮食将脂肪摄入量限制在每天总热量的30%以下，并强调蔬菜、水果和全谷物的摄入量。LFDs可以安全地促进减肥，减脂，在没有癌症的受试者中降低血液胆固醇和减少食物摄入量。事实上，一些LFDs得到了主要医学协会的认可，包括停止高血压的饮食方法（DASH）饮食、美国农业部的食物模式、素食饮食和美国心脏协会（AHA）饮食。

与其他饮食干预不同，LFDs已在大量癌症患者中进行了严格的测试。妇女健康倡议饮食调整（WHI DM）试验是一项针对绝经后妇女的前瞻性、随机对照研究，旨在研究LFD对乳腺癌、结直肠癌和心血管疾病的长期益处和风险。虽然没有观察到癌症风险或总死亡率的长期降低，但LFD干预降低了确诊为乳腺癌后的死亡率。这一发现在两项随机试验中得到了更直接的评估：妇女干预营养研究（WINS）和妇女健康饮食与生活研究（WHEL）。这两项研究都是随机试验，目的是测试LFD干预对早期乳腺癌患者的影响。试验中干预组和对照组的饮食脂肪摄入量都减少了约9%，3年后的脱落率约为30%。尽管在研究人群和结果报告中存在一些显著差异，但WINS和WHEL数据表明，LFDs在乳腺癌患者亚组中存在有益作用。例如在没有经历过更年期潮热的女性中，饮食诱导的远期复发减少了。这种益处可能得益于饮食能够降低雌二醇浓度。在ER阻断时期是无关紧要的。

对于前列腺癌，LFD的益处还不太清楚。高脂肪和饱和脂肪饮食诱导MYC基因表达信号，可独立预测前列腺癌的进展和死亡。这一发现促使研究人员对几组前列腺癌患者的LFD进行研究。尽管依从性很好，但在这种情况下，饮食并没有改变血清前列腺特异性抗原、性激素、胰岛素或IGF1。肿瘤可能通过上调脂肪酸合成来逃避LFD的作用，因此将LFD与该途径的抑制剂联合使用可能会提高临床疗效。

其他饮食干预

还有许多其他的方法来改变饮食，可能会阻止肿瘤的生长。在临床前模型中，特定氨基酸如丝氨酸、甘氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸的消耗显示出有前景的抗癌效果，但还没有确切临床数据。在临床前模型中限制这些氨基酸会耗尽肿瘤中一碳代谢所需的前体，从而抑制肿瘤生长。此外，在饮食中添加某些糖、维生素和氨基酸可能会改变营养流动并增强抗癌治疗。这些方法的早期临床研究正在进行中。

为癌症提供精准营养

精准医疗承诺在正确的时间为正确的病人提供正确的药物。这种方法正在帮助癌症的治疗，对癌症亚型进行防止一刀切的定制干预。在提供饮食干预以支持癌症治疗方面，也可以采取类似的做法。我们建议针对具有不同组织学和分子特征的易感肿瘤组织类型进行针对性饮食干预。例如ER+乳腺癌经常发生PIK3CA突变以逃避激素治疗。这些患者可能受益于激素和PI3K抑制剂与VLCD联合治疗，VLCD可降低胰岛素并降低肿瘤维持快速营养摄取的能力。相比之下，由于三阴性乳腺癌可能更依赖外源性脂肪酸，因此LFD可能是更好的干预措施。果糖和膳食脂肪可以促进结直肠癌的生长，因此一种基于植物的不添加糖的LFD（已被证明在人类中是可行的）可能适合这些患者。与此同时，胰腺癌细胞依赖于外源性不饱和脂肪酸，因此热量限制或高饱和脂肪的VLCD可能有效。

饮食干预应与协同药物治疗相结合，因为单独的饮食不太可能足以对抗肿瘤的进展。小鼠数据表明，当FMDs和VLCDs分别与CDK4/6和PI3K抑制剂配对时，它们可以导致持久的肿瘤消退。小鼠研究和人类基因组分析也支持氨基酸缺失饮食和低不饱和脂肪饮食与代谢酶抑制剂如磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）和SCD的结合。热量限制和FMD与标准化疗治疗的协同作用能力正在积极研究中。

精准营养领域正在快速发展，许多预先注册的试验即将开始。我们想强调，在计划癌症患者饮食干预研究时需要考虑的几个方面。值得注意的是，该领域需要更好地识别和分类与饮食相关的不良事件。所有有效的抗癌干预都会产生毒性，该领域需要就饮食干预可接受的毒性量达成一致。在最近发表的一项研究中，Vernieri等人预先规定了FMD引起的严重（3级或4级）不良事件的20%阈值。考虑到禁食可能有助于减轻化疗的不良影响，这似乎是一个合理的临界值。即使有足够的安全措施，即使有充分的咨询和完整的菜单，部分受试者也会不遵守计划的饮食。这里有很多原因导致此类现象发生。在减肥过程中，神经激素通路强烈地调节着行为，在我们的文化中，食物具有情感价值，是在特殊场合与亲人联系的一种手段。如果在癌症患者中没有适当的试点数据，研究人员应该假设在功率计算期间的脱落率为20-30%。我们掌握的信息有限，需要进一步的研究来找到开始饮食干预的最佳时间，因为有些干预可能只对早期癌症患者有效。由于我们对饮食干预对人类肿瘤代谢、信号和免疫的影响知之甚少，这应该通过适当的药效学研究来研究。

结论

肿瘤组织的起源和基因驱动突变有助于不同的代谢偏好，这可以在癌症治疗期间施行靶向饮食。外行媒体给人的总体印象是“健康饮食”有助于对抗癌症。尽管这种观点得到了预防癌症的流行病学数据的支持，但重要的是要记住，与癌症作斗争是一项高风险、高回报的努力，可接受的毒性限度需要与成功结果的可能性要相平衡。饮食干预研究的脱落率相对较高，并可能带来额外的毒性；然而，有前景的临床前和早期临床数据支持其进一步发展。我们建议通过设计基于肿瘤组织起源、基因改变以及与全身激素和代谢物相互作用程度的研究来测试饮食药物联合疗法，从而最大限度地提高成功的可能性。未来的研究应该包括准确的药效学数据，列出每种饮食对肿瘤生长、代谢和微环境组成的影响，这些都是该领域尚未充分研究的。

编译：王嘉兴，翁梅琳

审校：张军、缪长虹

参考文献：  

Nat Rev Cancer. 2022 Aug;22(8):452-466. doi: 10.1038/s41568-022-00485-y. Epub 2022 May 25.

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