临床血液病学：临床病例（25）滤泡性淋巴瘤

本书通过问&答形式介绍了近百个血液病例和凝血病例将逐章分享给大家只是知识的搬运工非血液病专业人士水平所限，难免有误欢迎批评指正

病例25（Case 25)

一位75岁的女性有3个月逐渐加重疲劳的病史。她全身淋巴结肿大。腹部检查显示在左肋缘下方8厘米处可触及脾脏。她的血液计数显示

Q25.i评论血涂片。

A25.i 血涂片显示了带有分裂细胞核（Cleaved nuclei）的循环非典型淋巴细胞。轻度血小板减少症是由于脾肿大引起的。计数还显示淋巴细胞增多(Lymphocytosis)。

Q25.ii 评论骨髓环钻活检。

A25.ii 活组织检查显示成熟淋巴细胞沿骨小梁（Bony trabeculae）异常沉积，即所谓的骨小梁旁沉积（Para trabecular deposits）。

Q25.iii 鉴别诊断是什么？你将如何确认该诊断？

A25.iii 这个病人患有慢性淋巴增生性疾病。最有可能的诊断是低度滤泡性淋巴瘤（Low-grade follicular lymphoma），通过淋巴结活检证实（图25a）。其他可能性包括慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia)及其变体-毛细胞白血病(Hairy cell leukemia)、带绒毛淋巴细胞的脾脏淋巴瘤(Splenic lymphoma with villous lymphocytes)、前淋巴细胞白血病(Prolymphocytic leukemia）。

这些疾病的分类和鉴别诊断需要仔细的临床评估、流式细胞术分析和细胞遗传学。分子表达谱（Molecular profiling）区分生发中心B细胞（GCB, Germinal center B-cell）、活化B细胞（ABC，Activated B-cell）和原发纵隔B细胞（PMBL, Primary mediastinal B-cell）等类型。ABC型具有组成型NF-κB信号传导和浆细胞分化受损的特征。下表显示了淋巴增生性疾病的流式细胞术特征。

滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma，FL）是一种生发中心(Germinal center)的细胞肿瘤。根据小细胞（生发中心细胞，centrocytes）与大细胞（生发中心母细胞，centroblasts）的比例，它在组织学上被分为不同的级别。1-2级小细胞比例高，增殖指数低（<20%）；3级具有更高比例的大细胞和更高的增殖指数（>20%）。滤泡淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）包括年龄（>60岁与≤60岁）、分期（III-IV期与I-II期）、受累淋巴结组数（>4个与≤4个）、贫血（Hb<120 g/L与≥120 g/L）和血清乳酸脱氢酶（LDH）（>正常上限与≤正常上限）。细胞遗传学分析（Cytogenetic analysis）显示t（14；18）易位，与BCL-2癌基因重排有关，是滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma）的特征。这种易位通过使抗凋亡原癌基因(Anti-apoptotic proto oncogene)BCL-2接近免疫球蛋白重链基因位点的增强子序列（Enhancer sequences of the immunoglobulin heavy chain locus），增加了其表达。对于那些被认为是“高危”的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者，应当考虑进行中枢神经系统（CNS）预防-主要风险因素是高级别组织学（High grade histology）、高国际预后指数（IPI）评分、多个淋巴结外部位(Extranodal site)受累以及睾丸（Testis）、硬膜外间隙(Epidural space)、鼻窦(Paranasal sinuses)和乳房(Breast)受累。

Q25.iv 2年后，患者出现了严重的体温过低(Hypothermia)和嗜睡(Sleepness)。无局灶性神经体征(Focal neurological signs)。对大脑进行了计算机断层扫描。发生了什么并发症？

A25.iv  CT扫描显示下丘脑区域(Hypothalamic region)有高密度病变(High-density lesion)，这可能是她体温控制障碍和睡眠障碍的原因。病变不适合活检（Not amenable to biopsy），但她的症状对局部放疗有反应。低级别肿瘤(Low-grade tumor)很可能已经转变为高级别肿瘤(High-grade neoplasm)。真菌感染(Fungal infection)或其他一些感染过程可能会导致类似的情况。这名患者还患有腹膜后淋巴结病(Retroperitoneal lymphadenopathy)，随后出现肾功能衰竭。她的中枢神经系统淋巴瘤复发，并出现视觉障碍(Visual disturbance)。重复CT扫描（图25b）显示一处病变影响了她的枕叶皮质层(Occipital cortex)。随后的淋巴结活检（图25c）显示，她的组织学已从小细胞为主的淋巴瘤发展为大细胞（弥漫性大B细胞）淋巴瘤（图25d）。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）可以显示残留疾病的区域，并有助于评估对治疗的反应。

图25e 显示NHL的治疗前和治疗后扫描。

小编补充资料

滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma,FL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种。NHL是淋巴系统的癌症。当身体产生异常的B淋巴细胞时，滤泡性淋巴瘤就会发生。这些淋巴细胞是一种白细胞，通常帮助我们对抗感染。第一部分：关于滤泡性淋巴瘤（FL）发生模型滤泡性淋巴瘤的生物学复杂性被描述为是由多年/几十年来沿着B细胞分化阶段不断升级的多重途径引起的。一些癌前中间体已被鉴定或推断为“前体”(Precursors)或“CPC”，每一种都可能是复发的根源。由于FL的发生机制比较复杂，不做细述，分享一些高清机制图给大家。

模型1

模型2

模型3

模型4

BM=Bone marrow（骨髓）；CPC=Committed precursorclones（定向前体克隆）；GC=germinal center（生发中心）；FL = follicular lymphoma（滤泡性淋巴瘤）；FLLC = follicular lymphoma like cells（滤泡性淋巴瘤样细胞）；ISFN=in situ follicular neoplasia（原位滤泡性淋巴瘤形成）；LN = lymph node（淋巴结）；tFL=transformed follicular lymphoma（转化性滤泡性淋巴瘤）.

第二部分：关于滤泡性淋巴瘤的治疗

（1）滤泡性淋巴瘤定向治疗的作用机制和协同作用的机会

CAR：Chimeric antibody receptor(嵌合抗体受体)；TCR：T-cell receptor(T细胞受体)；IgG：免疫球蛋白G；MHC：Major histocompatibility complex(主要组织相容性复合物）；BCR：B-cell receptor(B细胞受体)；Ag：抗原；PI3K：Phosphoinositide 3-kinase(磷酸肌醇3-激酶)；TILs：Tumor-infiltrating lymphocytes(肿瘤浸润淋巴细胞)；NK：自然杀伤细胞。

从左上角顺时针：

自体嵌合抗原受体T细胞(Autologous chimeric antigen receptor T cells)被设计为靶向滤泡性淋巴瘤（FL）细胞上的CD19表位，具有激活T细胞抗肿瘤反应的共刺激结构域(Co-stimulatory domains)。双特异性抗体(Bispecific antibodies)结合淋巴瘤细胞上的CD20和细胞毒性T细胞表面的CD3，激活抗肿瘤的细胞毒性（Cytotoxicity)。Tazemetostat抑制EZH2介导的FL细胞分化基因的抑制，并抑制MHC表达的抑制，从而增强淋巴瘤细胞的免疫识别能力。PI3K抑制剂 阻断淋巴瘤细胞生长和存活的关键分子信号通路，还抑制T调节细胞功能，这可能促进针对FL细胞的免疫激活。来那度胺(Lenalidomide)通过Cereblon蛋白介导的转录因子(Transcriptional factors)的泛素化(Ubiquitination)和降解(Degradation)发挥作用，这对淋巴瘤细胞具有直接细胞毒性，并增强免疫突触（Immune synapse)，改善T细胞和NK细胞介导的淋巴瘤细胞的识别和杀伤。来那度胺与单克隆抗体（利妥昔单抗和他法西他单抗）具有协同作用，它们共同促进抗体依赖性细胞吞噬(Cellular phagocytosis)作用和抗体依赖性的细胞毒性(Cellular cytotoxicity)。抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugates)与表达靶抗原的细胞结合，被内化，并直接在细胞质中递送其细胞毒性有效载荷。FL上的CD47与巨噬细胞上的SIRPα相互作用，抑制癌症细胞的吞噬作用。抗CD47抗体阻断这种检查点相互作用，促进巨噬细胞吞噬。

（2）滤泡性淋巴瘤（FL）的新靶向治疗类别

根据作用机制分组的新型制剂示意图

BCR：B细胞受体；PI3K：磷脂酰肌醇-3-激酶；BTK：布鲁顿酪氨酸激酶；SYK：脾脏酪氨酸激酶；mAb：单克隆抗体；PD-1：程序性死亡-1；CAR：嵌合抗原受体；NK：自然杀伤细胞。

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滤泡性淋巴瘤

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