肝病与代谢病月报（2023年7月·第31期）—— 肠道菌群与脂肪肝

前言  

《肝病与代谢病月报》依托杭州师范大学肝病与代谢病研究所、浙江疑难肝病协作组以及长三角脂肪肝临床中心区域联盟，以知识服务为原点，立足于临床，以学术性、专业性为导向，设立学术前沿与临床荟萃两大栏目，通过文献分享、专家点评、病例分享等，引领学术前沿、解析热点难点，助力提升肝病与代谢病的临床诊治与临床研究水平。

2023年7月《肝病与代谢月报》聚焦「肠道菌群与脂肪肝」，为大家带来前沿文献速览，另分享一例孤立性AST升高的病例讨论视频。

本期主编

付金龙 

杭州师范大学附属医院消化科医师 医学博士

从事消化临床、教学、科研工作十余年，开展肝损伤、肠道菌群紊乱等的基础与临床研究。主持国家及浙江省自然科学基金各1项，发表论文数篇，申请专利4项，获省科技进步三等奖1项。

主编致辞  

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是全球公认的第一大慢性肝病，患病率约25%，且逐年呈上升趋势。NAFLD不仅可导致肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭，而且也增加了动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病和慢性肾脏疾病的发病及病情进展的风险。截至目前，NAFLD的病理生理机制尚未完全阐明，临床上仍缺乏特异有效的治疗药物。因此，进一步揭示NAFLD的发病机制、寻找风险预警指标及潜在的干预靶标，已经成为该领域的迫切需求。

肠道微生物是一个庞大而又复杂的微生态系统，被认为是宿主的“虚拟器官”，在维持免疫和代谢稳态中发挥着强大而重要的作用。近年来，越来越多的证据支持肠道微生物与NAFLD的密切相关性。

NAFLD发生、发展时肠道微生态紊乱主要表现为：1. 肠道微生物多样性下降：导致肠道微生物的稳定性、抗性和恢复力下降，使得肠道微生态系统变得更加“单一、脆弱”，影响了宿主的能量代谢稳态及免疫活性维持。2. 肠道微生物比例失调：包括潜在的促炎和致病菌增多、有益菌减少等，促进了炎症的产生及肠黏膜屏障损伤。3. “肠漏”：使得微生物群或其产生的内毒素等进入循环系统引起低度炎症。

当前，肠道微生物在揭示NAFLD发病机制方面提供了新颖的角度和较为有利的证据，肠道微生物及其代谢产物在NAFLD早期患病风险预警中显示出一定的价值，以肠道微生物为干预靶标的治疗方法在NAFLD中拥有巨大的潜力。

文献速览

1、肠道菌群助长代谢性炎症

摘要：

低度炎症是肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病的标志。新的证据表明，这些疾病的特点是肠道菌群组成及其代谢产物的改变，这些产物通过被破坏的肠道屏障转移到各种代谢器官，如肝脏和脂肪组织，从而促进代谢性炎症。

在这里，我们讨论了一些最近发现的机制，展示了肠道菌群和屏障功能障碍在代谢性炎症中的作用。我们提出了一个概念，即肠道菌群助长代谢性炎症和失调。

【翻译：孔嘉宁 审核：施军平】

2、肠道微生物组在体重管理中的作用

摘要：

超重、肥胖、营养不良及其各自后续的并发症对全世界的个人和公共健康都造成了严重的影响。传统的治疗方法包括饮食、锻炼、药物以及手术治疗都显示出不同程度的成功，但仍然迫切需要具有长期疗效的新解决办法。

由于测序、生物信息学和无菌实验技术的革命性进展，我们现在了解到，肠道微生物能通过影响能量平衡方程两侧的多种机制来改变能量平衡。我们对微生物在能量代谢中的作用不断了解，也进一步发现了体重管理的新机会，包括现有发现微生物组的工具改进和新型微生物组靶向治疗。

在这篇综述中，我们综合了目前关于肠道微生物组和现有体重管理策略之间相互影响的观点，包括基于行为和临床的方法，并纳入了一项观察体重管理策略对微生物群组成影响的荟萃分析。我们探讨了对肠道微生物组的新认识如何改变体重管理的前景，以及以微生物组为核心的体重管理方法想要取得成功所必须克服的挑战。

【翻译：孙磊  审核：付金龙】

3、肠道微生物群提高肥胖/糖尿病小鼠和人类肠道通透性和炎症的机制  

目的：大量证据表明，异常的肠道菌群组成和肠道通透性增加(“肠漏”)在慢性炎症中发挥作用，而慢性炎症通常在肥胖和糖尿病患者的肠道中共同发生，但参与这一过程的详细机制仍不清楚。

设计：在这项研究中，我们通过使用粪便培养基和粪便微生物群移植来证实肠道微生物群的因果作用。通过非靶向和综合的方法，我们发现了肥胖菌群促进肠道通透性、炎症和葡萄糖代谢异常的机制。

结果：我们证明了肥胖小鼠和人类的微生物群代谢乙醇胺的能力降低，导致乙醇胺在肠道内积累，进而导致了肠道通透性的增加。乙醇胺的升高通过增强ARID3a对miR启动子的结合，增加了microRNA-miR-101a-3p的表达。miR-101a-3p升高降低了紧密连接蛋白-1(ZO-1)mRNA的稳定性，从而削弱了肠道屏障，诱导肠道通透性、炎症和糖代谢异常。重要的是，通过使用一种新的益生菌疗法恢复肠道微生物中的乙醇胺代谢活性，纠正ARID3a/miR-101a/ZO-1轴，降低了肠道通透性、炎症和葡萄糖代谢异常。

结论：肥胖菌群代谢乙醇胺能力的降低会导致肠道通透性增加、炎症和葡萄糖代谢功能障碍，而通过一种新的益生菌疗法恢复乙醇胺代谢能力可以逆转这些异常。

【翻译：傅洁 审核：张彬彬 】

4、NAFLD发展过程中肠道微生物组和代谢产物标志物的风险评估  

摘要：

越来越多的证据表明，肠道微生物组与NAFLD的发病机制之间存在相互作用。然而，肠道微生物组在NAFLD早期检测中的作用尚不清楚，有必要进行前瞻性研究来确定早期NAFLD可靠的微生物组标记物。

我们在一个以社区为基础的队列中评估了2487名个体，这些个体在初始临床检查和生物样本采样后随访了4.6年。

使用基线时采集的粪便和血清样本对90名进展为NAFLD的参与者和90名随访时未出现NAFLD的对照组进行宏基因组学和代谢组学表征。病例组和对照组在性别、年龄、基线和随访时的体重指数(BMI)以及4年BMI变化方面进行匹配。整合基线微生物特征(14个特征)的机器学习模型(基于参与者在4年随访时的NAFLD状态和肝脏脂肪积累) 对参与者进行了正确分类(auROC为0.72至0.80)，优于其他预后临床模型（auROC为0.58至0.60）。

我们在来自亚洲、欧洲和美国的四个外部NAFLD病例对照队列中(这些队列通过活检或磁共振波谱检查)测试了微生物组特征的诊断能力，证实了微生物组特征的生物学相关性。我们的发现提高了利用肠道微生物组对NAFLD发展进行早期临床预警的可能性。

【翻译：刘春兰  审核：付金龙 】

5、不同干预措施对非酒精性脂肪性肝病的影响：系统综述和网状荟萃分析  

背景：随着肥胖和代谢综合征患病率的上升，非酒精性脂肪性肝病的发病率也在上升。在未来十年，NAFLD可能成为肝脏移植的主要原因。因此，治疗方案的选择显得尤为重要。本研究旨在比较几种NAFLD的治疗方法，为临床医师选择治疗方法提供参考。

方法：我们检索了PubMed、Medline、Excerpta、Embase和Cochrane数据库在2013年1月至2023年1月间以英文发表的随机对照试验(RCTs)。网络荟萃分析是根据系统评价和荟萃分析(PRISMA)指南的首选报告项目进行的。总共纳入包括2969名患者的43项研究，并选择丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL)作为分析和比较的结果指标。

结果：我们评估了干预组和对照组之间药物、饮食和生活方式干预的结果。选择姜黄素(CUN)和益生菌(PTC)进行药物治疗，选择地中海饮食(MDED)进行特殊饮食(SPD)，选择各种运动和生活方式建议进行生活方式干预(LFT)。使用SUCRA对结果指标进行干预措施排序，包括ALT指标(SUCRA: PTC 80.3%，SPD 65.2%，LFT 61.4%，PLB 32.8%，CUN 10.2%)，TC指标(SUCRA: PTC 89.4%，SPD 64%，CUN 34%，LFT 36.6%，PLB 17%)和LDL指标(SUCRA: PTC 84.2%，CUN 69.5%，LFT 51.7%，PLB 30.1%，SPD 14.5%)。成对荟萃分析结果显示，MDED在改善 ALT方面明显优于无干预(NT)组[SMD 1.99, 95% CI (0.38,3.60)]。在改善TC和 LDL方面，接受理论建议(ATS) 显著优于NT [SMD 0.19, 95% CI (0.03,0.36)] [SMD 0.18, 95% CI (0.01,0.35)]。

结论：我们的研究表明，PTC可能是改善NAFLD指标最有效的治疗方法。饮食或运动方面的专业建议对非酒精性脂肪性肝病的治疗效果优于无干预。

【翻译：邓朝华 审核：付金龙】

6、非酒精性脂肪性肝炎患者的益生菌补充、肝纤维化和微生物群：一项随机对照试验  

背景：益生菌(PRO)治疗在改善非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)方面取得了有希望的结果。

目的：评价补充PRO对NASH患者肝纤维化、炎症和代谢标志物以及肠道菌群的影响。

方法：在一项双盲、安慰剂对照临床试验中，48名中位年龄为58岁、中位BMI为32.7 kg/m2的NASH患者随机分配给PROs组(嗜酸乳杆菌1×109菌落形成单位和乳酸双歧杆菌1×109菌落形成单位)或安慰剂组，持续6个月。评估了血清转氨酶、总胆固醇及组分、C反应蛋白、铁蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1和瘦素。为了评估肝纤维化，使用了Fibromax。此外，进行了基于16S rRNA基因的分析方法，以评估肠道微生物群组成。所有评估均在基线和6个月后进行。对于治疗后的结果评估，使用混合广义线性模型来评估群体时刻交互作用的主要影响。对于多重比较，应用Bonferroni校正(α=0.05/4=0.0125)。结果以平均值和标准差表示。

结果：AST/血小板比率指数(APRI)评分是PRO组随时间下降的主要结果。天冬氨酸转氨酶在组间相互作用分析中具有统计学意义，但在经过Bonferroni校正后无统计学意义。肝纤维化、脂肪变性和炎症活动在两组间无统计学差异。经PRO处理后，各组间的肠道菌群组成没有明显变化。

结论：接受PRO补充治疗6个月的NASH患者治疗后APRI评分有所改善。这些结果引起了临床实践的关注，并提示仅补充PROs不足以改善NASH患者的肝脏酶学指标、炎症参数和肠道微生物群。

【翻译：张慧琴 审核：施军平】

疑难肝病病例讨论 孤立性AST升高1例  

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讲者：杭州市西溪医院中西医结合肝病科  徐艳琳

主 办：

杭州师范大学肝病与代谢病研究所 

杭州师范大学附属医院代谢病中心

学术支持：

浙江省数理医学学会肝病专业委员会 

浙江省疑难肝病协作组

长三角脂肪肝临床中心区域联盟

技术支持：

杭州文广集团 / 肝胆相照平台

总编辑：施军平

副总编辑：潘孝本 杨劲 邵丽

本期主编：付金龙

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文献整理 | 杭州师范大学肝病与代谢病研究所

排版 | 《丛玲带你看名医》团队

本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。 

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