王德扬教授：从学习和践行新版乙肝指南中获益

作者/全国肝胆病咨询专家、宁波大学附属第一医院(外滩院区)感染科顾问、主任医师 王德扬

我国自2005年发布首部《慢性乙型肝炎防治指南》(下简称《乙肝指南》)以来，分别于2010年、2015年、2019年和2022年四次发布修订版，及时根据国内外乙肝防治研究的新成果，不断更新乙肝防治理念与策略，对指导我国乙肝科学防治发挥了很好地引领作用，功不可没。

纵观刚颁布的2022年《乙肝指南》(下简称新指南)，更充分体现为了实现世界卫生组织（WHO）提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”目标，以国内外慢性乙型肝炎病毒感染的基础和临床研究进展为依据，结合我国的实际情况，并发挥我国肝病界主流专家集体智慧的结晶。

正如主要编写人之一尤红教授指出，新指南有十大更新的要点：

①扩大筛查并推荐高灵敏法检测乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)；

②自然分期命名及定义更加明确；

③再代偿期肝硬化定义更加严格；

④扩大抗病毒适应证；

⑤核苷类似物(NAs)治疗添加新药艾米替诺福韦(TMF)；

⑥NAs治疗停药标准更严格；

⑦优势人群可尝试加用干扰素追求临床治愈；

⑧强调对疾病进展风险人群的筛查；

⑨更积极处理低病毒血症；

⑩更积极治疗儿童患者。

归纳起来，主要是追求更积极地筛查，更积极地抗病毒治疗，以尽快改变我国乙肝临床治疗因为存量较多，相对治疗不足的短板现状，全面提升我国乙肝防治整体水平。

作者通过多次学习新指南，并且聆听过多位专家对新指南的解读，受益匪浅。深感新指南对专业医务人员、非专业医务人员、基层医生，以及广大乙肝患者与家属，都有重要的指导意义和帮助，他们都可以从学习和践行中获益。

新指南关于乙肝预防部分的描述愈来愈精细和完善，并已经得到实践证明其有效性，使我国的乙肝防控一直走在国际前列。其中主要抓住了预防和控制母婴传播的重要环节，针对母亲的不同情况采取了层层加码的三种有效策略。作者将其分类为“单保险”、“双保险”和“三保险”。

第一种“单保险”，“对HBsAg阴性母亲的新生儿，应在出生后12h(小时)内尽早接种10 μg(微克)重组酵母乙型肝炎疫苗，在1、6个月时分别接种第2和第3剂乙型肝炎疫苗” ；

第二种“双保险”，“对HBsAg阳性或不详母亲的新生儿，应在出生后12h内尽早注射一剂次100 IU(国际单位)HBIG(乙肝免疫球蛋白)，同时在不同部位接种10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗” ；

第三种“三保险”，又可称为“双保险＋”，对HBsAg、HBeAg双阳性，即病毒载量高(HBV DNA定量>2×105IU/ml)母亲，提前在妊娠中晚期(妊娠第24～28 周)预防性应用替诺福韦(TDF) 抗病毒治疗(充分沟通并知情同意)，其新生儿常规接种乙肝疫苗，并注射乙肝免疫球白。

这样的按风险程度分类科学防控策略为母婴“零传播”提供了保证。专业的医务人员、全科医生，以及备孕夫妇及其家属，都应牢记心中，认真践行，确保每一个孩子都免受HBV感染，这也是我们共同的责任。

新指南在治疗部分的修改较多，体现了与时俱进，可谓“雪中送炭”与“锦上添花”并存。乙肝治疗的关键是抗病毒治疗，治疗目标是“最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间”。这个基本概念始终未变，与国际基本一致。后加的是“对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈(又称功能性治愈)”，为我国独创。所以，依据既定目标，从理论上讲，乙肝治疗的理念应当是“有病毒复制就抗病毒治疗”。但较长一段时间来，基于我们对乙肝自然史的认识不充分，以及医疗、药物等条件所限，对推荐治疗对象偏向于当时被认为最需要治疗的“现症患者”，包括乙肝e抗原阳性的慢乙肝(HBeAg阳性CHB)、HBeAg阴性CHB和乙肝肝硬化。这显然只是所有HBV感染者中的一小部分。

随着临床研究的深入和实践经验的积累，刷新了我们对乙肝自然史的认知，并发现了众多丙氨酸转氨酶(ALT)正常的“慢性HBV携带者”或“非活动性乙肝表面抗原(HBsAg)携带者”(社会上俗称乙肝健康携带者)，经肝活检或无创检查证实有不同程度肝脏炎症、肝纤维化，且存在疾病进展、演变肝癌和传染他人的风险，尤其是当今我国居高不下的肝癌，80%以上都与乙肝相关。所以，尽快破除乙肝治疗对象设限过严，积极扩大治疗适应证，已成刚需。

新指南及之前的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识意见》，强调无症状(ALT正常)HBV感染者，只要符合年龄＞30岁，或有肝硬化、肝癌家族史这2条之一的，均推荐抗病毒治疗。这应当说在国际公认相关指南中对扩大抗病毒适应证方面率先迈出了一大步。让占到现有HBV感染(全国估计8100万)中的大多数(估计90%以上)患者在专业医生指导下，通过筛查和风险评估，做到“应治尽治”，可以大大提高乙肝的诊断率和治疗率(我国目前仅分别为22%、15%，WHO要求至2030年分别达到90%、80%)。

在当今医疗、药物等有利条件下，这些符合扩大适应证的未治患者，作为自己健康第一责任人的责任和义务，应珍惜良好机遇，主动筛查、主动治疗，以规避风险，守护自身健康。除上述扩大治疗对象外，其余的HBV感染者，只要有病毒复制(HBV DNA阳性)也均应考虑抗病毒治疗。这是近来关注的“乙肝治疗新理念 (全治策略，Treat all)”，或将成为必然趋势。

综上所述，我们可以将乙肝治疗适应证归纳为以下三种类型，即：

(1)传统的适应证，主要指的是有症状(ALT升高)的现症患者，包括HBeAg阳性CHB、HBeAg阴性CHB、乙肝肝硬化及乙肝相关性肝癌。这类患者的抗病毒治疗，国内外指南都非常一致，医患双方也多有共识，关键是早发现、早诊断和早治疗。

(2) 扩大的适应证，目前主要指的是新指南中，“对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一的，建议抗病毒治疗：①有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史；②年龄>30岁；③无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症(G≥2)或纤维化(F≥2)；④HBV相关肝外表现(如HBV相关性肾小球肾炎等)”。这几类患者的风险相对较大(中度)，及时给予抗病毒治疗获益更明显。而目前只在专业医生中基本上有了共识，其他医生，尤其是基层医生还缺少了解；至于众多患者更是处于不了解、不想治的情况。所以，目前最需要的是加强新指南的学习和宣传，充分了解其治疗的必要性和治疗后的显著效果，从而自觉践行落实新指南的推荐意见。

(3)广谱的适应证，指的是所有HBV感染者都应是治疗对象，如同丙肝病毒感染一样，实施“乙肝全治”策略。但目前对这一策略尚有一些争议，所以新指南中暂未列入，显示了指南的慎重。但是必须充分认识到感染HBV的风险，尽早规避。因此，应当让患者正确认识乙肝及其危害，充分了解只有唯一的抗病毒治疗才有可能规避风险，争取早治早获益。在临床上，医患需要充分勾通，“愿治尽治”，个体化处理。

对于已接受规范抗病毒治疗的患者，我们称之为“经治患者”，学习和践行新指南，可以优化治疗，达到和争取更满意的疗效。

首先，要在坚持长期治疗中持久获益

基于现有患者的抗病毒治疗已普遍釆用高效、低耐药的恩替卡韦(ETV)、 替诺福韦(TDF)、丙酚替诺福韦(TAF)或TMF等NAs为一线治疗，而这些药物因为只能抑制病毒复制、不能杀灭病毒，所以大多需要长期治疗，甚至终身治疗。并且只有在彻底抑制病毒复制的前提下才能获得最好的控制病情进展和减少肝癌发生的显著效果。为此，新指南对疗程和停药标准作出了更严格的规定：“如HBeAg阳性CHB患者最好用至HBsAg消失再停药；HBeAg阴性CHB患者建议HBsAg消失和/或出现抗-HBs，且HBV DNA检测不到，巩固治疗6个月仍检测不到者，可停药随访”。务必请正在接受规范治疗的患者保持耐心，保持良好的依从性。

其次，要关注低病毒血症与及时处理

新指南对“低病毒血症”定义为：经治患者，即接受NAs药物且依从性好的患者，治疗48周及以上，若HBV DNA大于20IU/ml且小于2000IU/ml。国内外多项研究结果提示，抗病毒治疗后低病毒血症与CHB肝纤维化进展、发生失代偿期肝硬化及HCC风险，以及长期生存率降低密切相关。所以，作为医生，要按新指南要求，积极推荐高敏的HBV DNA检测(检测下限10-20IU/ml或更低)；作为每一位经治患者，都必须在定期监测中至少争取做一次高敏的HBV DNA检测。如存在低病毒血症，即应采用换药或加药处理。如果不存在低病毒血症，则可更放心继续治疗。

其三，实事求是追求临床治愈

新指南指出，“在一些符合条件的患者中，如：NAs治疗后HBV DNA定量<检测下限， HBsAg定量＜1500 IU/ml 时，结合患者意愿可考虑加用Peg-IFN-α(聚乙二醇a干扰素) 治疗，以追求临床治愈”。达到临床治愈后，可显著降低肝硬化和肝癌风险，回归健康生活。

我国在国际率先启动的中国慢性乙型肝炎临床治愈(珠峰)工程项目，5年多来的数据显示，HBsAg清除率可达到33%。因此，我们对优势人群可尝试加用干扰素追求床治愈，但必须遵从患者意愿。因为达标率毕竟还欠理想，干扰素有诸多禁忌证(包括绝对禁忌证、相对禁忌证)，许多副反应也不可小觑。医保与个人负担也会加重。这都是需要医生与患者充分勾通的问题。

作者非常赞赏中国肝癌多学科综合治疗专家共识强调应遵循“三要三不要”原则，并以此为借鉴，表达医者仁心，患者至上。

三要：要以患者为中心；要以疗效为目的；要以循证医学为依据。

三不要：不要以自己一技之长决定患者的治疗方案；不要过多的单一治疗；不要以经济利益来决定治疗方案。当然，作为患者也要充分信任医生，尊医重卫，主动配合和接受医生的精心精准治疗，使自己成为战胜乙肝的最大受益者。

总之，新指南内容丰富，科学性、先进性、权威性、实用性俱全，文字表达严谨求实，通俗易懂，不仅适用于医务人员阅读，而且也同样适用于患者及家属乃至社会大众阅读，并一定会非常有助于提高大家对乙肝的全面认知和整体防治水平。

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