宣医新闻|宣武医院贾建平团队首次发现AD新致病基因——ZDHHC21突变引起异常棕榈酰化的新机制

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宣武医院贾建平团队首次发现AD新致病基因ZDHHC21突变引起异常棕榈酰化的新机制

6月27日，首都医科大学宣武医院贾建平团队在《BMC Medicine》杂志发表了题为“Aberrant palmitoylation caused by a ZDHHC21 mutation contributes to pathophysiology of Alzheimer’s disease”的研究论文，报道了家族性阿尔茨海默病（AD）一种新的候选致病基因突变ZDHHC21 p.T209S，揭示ZDHHC21突变介导的蛋白异常棕榈酰化引起AD病理改变的分子机制。这是由中国学者首次发现的除三大已知致病基因之外的新致病基因，开辟了AD研究的新方向，对AD致病机制和药物开发具有里程碑式的意义。宣武医院李雯雯博士、庞亚娜硕士、王彦博士为共同第一作者，通讯作者为贾建平教授。  

为了探索中国人AD的遗传机制，贾建平教授团队在2002年建立了我国家族性阿尔茨海默病登记网络（CFAN）登记了404个AD家系，共报道了占世界10%的中国人AD基因突变，发现了53个中国人特有的致病基因突变，其中有11个突变为国际上首次报道，表明中国人与其他种族之间的遗传异质性。404个家系中有83.17%的家系不携带已知基因PSENs/APP突变，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。

该研究在一个AD家系中鉴定出ZDHHC21基因的一个变异位点(C.9A>T，p.T209S)并预测有很强的致病性。先证者在55岁时表现出明显的认知障碍(简易智力状态检查评分=5，临床痴呆评分=3)。在双侧额叶、顶叶和外侧颞叶皮质观察到明显的Aβ滞留。该家系所有的AD患者均携带此突变，而未患AD的家庭成员均未携带，表明符合疾病共分离。为进一步探索该突变引起AD的分子机制，利用CRISPR/Cas9系统构建了ZDHHC21 p.T209S点突变小鼠。该小鼠模型表现出空间学习记忆障碍，脑内Aβ累积、tau过度磷酸化和神经元丢失，提示该突变具有较强的致病性。ZDHHC21 p.T209S突变显著增强FYN棕榈酰化修饰水平，进一步过度激活NMDAR2B，造成神经元对兴奋性毒性的敏感性增加，导致突触功能障碍。另一方面，APP的棕榈酰化水平的增加使其更易被BACE1切割生成更多的Aβ，促进AD的发生。该研究还发现棕榈酰基转移酶抑制剂可减轻神经元对兴奋性毒性的敏感性，从而逆转突触功能损伤。该研究表明，ZDHHC21特异性底物的异常棕榈酰化是驱动AD的新机制，可能成为未来AD治疗的潜在靶点。 

综上，该研究报道了中国家族性AD中PSENs/APP之外的致病基因突变并探索了可能的致病机制，明确了由ZDHHC21 p.T209S突变介导的棕榈酰化在AD的发生发展中的重要作用，为揭示AD复杂的发病机制提供了新的见解。

贾建平

首都医科大学神经病学系主任

宣武医院神经疾病高创中心主任

北京学者 教授 博士生导师

贾建平，北京学者，教授，一直潜心研究阿尔茨海默病和相关认知障碍。宣武医院神经疾病高创中心主任和首都医科大学神经病学系主任。北京医学会神经病学分会主委。先后主持国自然重点、重大等项目30余项。发表论文900余篇，总被引18200余次，其中SCI论文300余篇，32篇发表在Lancet，BMJ，Lancet Neurology，Lancet Public Health，Brain等国际名刊，连续入选全球高被引学者。为我国高等医学院校人卫出版社统编教材《神经病学》第6、7、8版主编，被168家院校广为使用。主持制定了《中国痴呆与认知障碍诊治指南》2010年和2015年著作汇编版，以及杂志发表相关痴呆与认知障碍指南系列20余篇。以第一完成人获2013年国家科学技术进步二等奖，2020年北京市科技进步一等奖。2021年获国际阿尔茨海默病协会Zaven Khachaturian科学成就奖，是获此殊荣的首位中国学者。    

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出 品 | 宣武医院融媒体工作室

内 容 | 庞亚娜 聂淑雅

编 辑 | 于涵秋