如何避免在喂养危重病人时造成伤害

2023-07-04 11:07

最近的研究进一步证实了早期充分营养没有好处累积证据。通过任何途径给予早期充分营养和大量蛋白质可能对患者有害，根据目前的知识不应该这样做。

危重病人的最佳喂养策略是有争议问题,目前的指导方针就能量和蛋白质指标提出了不同的策略。最近的几次试验使辩论更加激烈,并质疑我们以前对在危急疾病期间提供营养的认识。本文的叙述性回顾旨在从生理学家、营养学家和重症医师的角度,对近期证据的解释提供一个概述,从而为临床实践和未来的研究提出共同的建议。在最新的随机对照试验(RCT)中,通过任何途径接受6-25千卡/千克/天治疗的患者都能更早地做好了重症监护室出院的准备,并有较少的胃肠道并发症。第二个结果表明,高蛋白剂量可能对急性肾损伤和更严重疾病的患者有害。最后,一项利用倾向得分匹配分析的前瞻性观察研究表明,早期完全喂养,特别是肠内喂养,与延迟喂养相比,与较高的28天死亡率有关。所有三位专业人员的观点都指出,一致认为早期充分喂养可能是有害的,而有关伤害机制以及个别病人营养的时机和最佳剂量的重要问题仍未得到答复,值得今后研究。目前,我们建议在重症监护病房的头几天给予低剂量的能量和蛋白质,并根据此后疾病的轨迹,根据假设的代谢状态采用个性化的方法。同时,我们鼓励研究人员开发更好的工具来准确和持续地监测每个患者陈代谢和营养需求。

背景

在过去的几十年里，危重疾病中的营养得到了很多关注。以前有人建议，早期充足的喂养可能会改善结果，“充足”意味着在危重疾病早期达到充分的能量目标。然而，在2011年EPaNIC试验发表后，这一概念受到质疑。在这项试验中，早期补充肠外营养(PN)患者的不良结果最初被解释为由PN本身引起的。这种解释导致临床实践中PN的突然减少和指南中反对PN的建议。从那时起，越来越多的证据表明，提供完整的能量目标(管理营养以覆盖全部估计的能量消耗)是有害的，而不是有益的，这与供应途径无关。这意味着我们要么高估病人的能量需求，要么是过度喂食，要么是与喂食不足相关的生物益处。一些研究评估可能的生物学机制来解释先前的意外发现。诸如增加内源能量供应而不依赖外源能量供应和营养抑制自噬等机制已经被研究和新的解释。近年来发表几项大型临床研究和荟萃分析，通过不同途径和/或不同剂量解决营养问题，这些研究和荟萃分析质疑了我们之前对早期危重疾病期间营养供应的理解。本文从生理学家、营养学家和重症医生的角度，对营养途径、剂量和解释机制的最新研究成果进行综述，并对现有证据进行解释，并对临床实践和未来的研究提出共同的建议。几年前发表的卡路里试验和NUTRIREA-2试验的随机对照试验均显示，肠内营养(EN)和肠外营养(PN)使用相同剂量时，死亡率没有差异。然而，后一项随机对照试验表明，与全PN相比，全EN对休克患者可能有危害。与PN相比，完全EN患者有更多胃肠道(GI)症状是意料之中的发现；然而，严重的并发症，如奥吉维综合征和急性肠系膜缺血与EN相关是需要注意的发现，即使发生罕见。这一发现得到了最近发表的(尽管是在2015年进行的)倾向评分匹配前瞻性观察研究(FRANS)的支持。结果显示，与延迟营养相比，早期完全营养导致28天死亡率更高，其影响归因于早期完全EN而不是早期PN。此外，在头48小时内给予超过0.3 g/kg/天的蛋白质与死亡率呈剂量依赖性。重要的是，在本研究中，延迟营养组，尽管“没有被喂食”，在最初的48小时内，平均每天从非营养来源(葡萄糖和异丙酚)中获得约5千卡/千克。这与营养喂养相当，仅略低于早期研究中评估的允许不足喂养。最近对接受血管加压药物的机械通气患者进行的一项随机试验NUTRIREA-3证实了任何途径的早期充分营养都是有害的，而不是有益的假设。该试验表明，在ICU的第一周内，以低能量和低蛋白质(6千卡/公斤/天和0.2-0.4克/公斤/天)为目标，而不是以完全目标(分别为25千卡/公斤/天和1.0-1.3克/公斤/天)为目标，到“准备出院”的时间更短，并发症更少。减少的并发症包括呕吐、腹泻和急性肠系膜缺血，再次指向全EN的胃肠道风险。最近的另一项RCT (EFFORT蛋白试验)研究了高剂量蛋白(≥2.2 g/kg/天)与标准蛋白的对比(≤1.2 g/kg/天)在ICU入院96 h内开始，机械通气患者持续28天。结果显示，高蛋白对急性肾损伤患者和病情最严重的患者的存活出院时间没有影响。一项针对通气休克患者的EFFORT蛋白试验研究表明，在调整疾病严重程度后，支持早期和延迟EN的差异被消除。一项使用复杂cox回归模型的观察性研究表明，适度的能量和蛋白质供应(10-20千卡/千克/天和0.8-1.2千卡/千克/天)与脱机成功相关，适度的能量供应也与较低的死亡风险相关。

生理学家的观点

最近的营养干预试验(见上文)表明,早期充分营养对在重症病房治疗的危重病人是有害的,因此目前的ESPN指南建议缓慢开始营养。其临床结果是,现在的大多数重症病房患者在重症病房治疗的头几天内,获得的营养不足,甚至不到一周。这也有潜在的缺点,因为喂养不足这与更糟糕的结果有关,尤其是在虚弱的营养不良患者身上。从基本的科学家的观点来看,这意味着我们要么是对病人的"充分营养"是错误的,要么是有生物机制导致急性伤害,否则给危重病人提供足够的能量和蛋白质。一般来说,过度进食会增加患病和过早死亡的风险,但这通常是持续数年至数十年的过程。有趣的问题是,为什么在危急疾病期间相对过度喂养会产生急性的负面影响。确定患者的营养需求通常已经是挑战,当病人病入专科、不能吃自己和需要医疗营养疗法时,这就变得更成问题。我们几乎没有什么工具来确定病人的全部营养需求。我们唯一的粗略测量方法是用间接量热法来测量静息能量消耗。这比用方程式来确定病人个人的能量消耗要好得多。但这是分析错误的快照测量,我们用它来指导病人的营养。然而,很少单位有机会获得间接量热法,并经常使用它指导临床营养。此外,间接量热法测量通常不能对不稳定的患者进行。大多数病人在重症病房治疗的第一天是不稳定的,因为过度喂养的风险是最高的,我们大多数时候需要测量能量消耗。因此,我们将受益于更好的方法,评估所有患者在我们需要时的能量消耗,而不是当我们能够测量它时。但是,即使我们知道病人的能量消耗,我们也不能肯定我们应该给予和消耗一样的能量,以及我们应该如何给予这种能量:碳水化合物或脂类,或者两者兼而有之。对于能量,至少我们有一个工具可以使用,但是对于预计蛋白质需求,这基本上是没有的。此外,蛋白质主要储存在肌肉等功能性组织中,而能量储存在脂肪组织中的唯一目的是储存。肌肉蛋白、肌肉质量和肌肉功能的丧失是危重病人的主要问题,尤其是在他们恢复期间。尽管如此重要,我们还没有评估个别患者蛋白质需求的工具。此外,在事后对多肽类和电子类药物试验进行特别分析提示蛋白质过量喂养主要与结果更糟有关。由于我们没有正确的工具来准确和持续地确定每个患者的能量和蛋白质需求,我们在小组的水平上推广营养疗法。这意味着许多个体患者在不同的日子里都吃不饱或吃得过多。过度喂养似乎会对危重病人造成严重的不利影响,因此,我们认为,对于所有的病人来说,最安全的做法是不被过度进食。用这种方法,我们基本上是少给许多个别的病人。令人感兴趣的问题是,为什么过度喂养会对危重病人造成急性伤害,是否所有病人的情况都是一样的。过去十年的文献中提出了几种损害机制,但所有这些机制都证据不足(见下文)。我们需要更好地定义过度喂养危重病人的细胞或生物机制。当我们确实更好地了解这些,我们就很有可能开发和验证新的生物标记物来表示这种伤害信号,并利用这些标记物来更好地喂养那些严重的病人,直到那个病人真正的充分营养(个体目标)。最常被讨论的可能导致这种伤害的机制是内生能源供应和自噬[最常讨论的可能导致这种伤害的机制是内生能源供应和自噬最常讨论的可能导致这种伤害的机制是内生能源供应和自噬。据认为,在危急疾病的急性期,大部分所需的能量是由内生储备供应的,这种供应不能被外生营养所适当抑制。这导致了相对的过度喂养,即使我们认为我们是在根据病人的需要喂养。这似乎是一种似是而非的机制,因为多项研究表明,营养无法充分抑制危重疾病中葡萄糖的重新生成。然而,对于其他部分的代谢,如蛋白质降解释放的氨基酸和脂肪酸的脂肪酸,没有同样的质量数据自噬作用是从电子研究的特别分析中提出的，这是基于一种假设,即营养过剩会阻断自噬,这将抑制细胞内受损蛋白和细胞器的分解,从而延长器官衰竭。自噬的两个主要功能是降解受损的蛋白复合物和降低营养储备在斋戒期间。因此,营养是抑制自噬的强信号。多项动物研究支持这一假说。另一方面,在人类自噬过程中很难测量实际的流量,因此,自噬通常是用静态标记进行评估。重症病人的血清能够阻断人体肌肉细胞中的自噬通量。然而,只有15%的患者的血清阻断自噬通量,而15%的患者刺激自噬通量。这些反应主要与病人疾病的严重程度有关,而不是与营养疗法有关。这些结果表明,自噬作用和营养调节是复杂的。然而,这也意味着我们可以利用这些个体的反应来了解更多有关疾病引起的细胞过程的调节和通过营养改变的可能性。希望在将来,这将导致新的生物标记物指导营养治疗的个别病人。除了这些主要讨论的机制,还有其他可能的严重有害的细胞营养素的影响,应该更详细地研究。神经酰胺类等脂代谢物的毒性作用或过多葡萄糖的直接细胞毒性作用，以及刺激酮体产生的有利影响,所有人都可以在严重疾病和营养需求的复杂性中发挥作用。总的来说,对于每一个危重病人来说,可能有最佳的营养指标,这可能随着时间的推移而改变,我们目前无法确定。然而,有良好的临床试验表明,太多的可能是急性有害的,而且有许多拟议的机制,这一危害的信号。我们只需要更好地探索这些,以找到真正的伤害机制,并由此,开发新的生物标记物,希望在未来能够被用于真正的在重症监护病房营养。

营养师的观点

伊斯兰法院联盟营养学专家的存在在世界各地并不普遍。然而,在确实存在营养评估的情况下,它们在营养评估中发挥着关键作用(例如:诊断营养不良),对营养指标进行个体化,并根据全面评估结果对喂养指标进行调整,监测喂养不足和过度喂养的迹象。最近的研究表明,随着注意力从"一刀切"的喂养方式转移到个体化可能是推动患者取得积极结果的关键因素,重症监护病房营养学家的作用比以往任何时候都更加重要。在确定危重病人的个体化营养干预措施时,营养学家会考虑病人群体,个别患者的营养状况和预期结果,并据此制定适当的喂养方案。从营养学家的角度来看,在上述最近的试验中,有几个关键点是突出的。首先,营养学-3和营养学家都支持目前的ESPN准则建议,即在危急疾病期间早期低热量喂养,以说明内源性葡萄糖的产生,到目前为止,还无法在床边测量。再加上适当的肠道喂养方案,低热量喂养通常是自然发生的,因为在重症监护病房入院头几天,喂养中断的特点是胃肠道不容忍。考虑到目标能量从营养素的第一天到第三天(25千卡/千克),而第二天约有90%的目标能量在第二天达到,因此,营养素和营养素的结果并不令人吃惊。目前还不清楚病人是从急性阶段到恢复阶段的,最近的试验都没有提供任何关于这方面的更进一步的见解,研究方案是以入院当天为基础的,而不是任何客观的衡量标准。很明显,计算重症监护人日是确定向恢复阶段过渡的不恰当方式。这是对重症病房病人营养护理的主要障碍,但在对此问题有进一步的研究之前,似乎有理由从重症病房入院的第3天到第5天采取个性化的治疗方法,一旦病人血液动力学稳定,对护理的轨迹可能有更清晰的认识。第二,患者群体是解释最近这些试验结果的重要考虑因素。在围绕营养学的讨论中,似乎迷失了,尽管休克的定义不明确,但患者群中包括休克患者和接受高剂量血管加压器的患者(两组患者的中位数为0.5微克/千克/分钟)。在早期危急疾病中100%的能量目标是不寻常的做法,特别是对于那些接受高剂量输精管治疗的患者,显然应当继续避免这种做法。同样,在蛋白试验中有一些亚组的患者,当高剂量蛋白被传递时,他们的结果更糟(那些基线AKI和高基线sofa得分的患者)。高剂量的能量和蛋白质对特定的病人群体的危害,当然突出更为个性化的方式对向危重病人提供食物的重要性,人们可能会认为,鉴于喂养协议不能解释每一个病人的可能性,重症监护室营养学家最适合管理这一问题。采用更加个性化的方法,还可以为那些营养不良或有可能再次喂养综合症的人提供替代性喂养战略。采用更加个性化的方法,还可以为那些营养不良或有可能再次喂养综合症的人提供替代性喂养战略。采用更加个性化的方法,还可以为那些营养不良或有可能再次喂养综合症的人提供替代性喂养战略。最后,从生物学的合理性和患者的考虑来解释任何临床试验的结果是至关重要的。近年来,人们已经转向探索营养供应与肌肉质量、身体功能和生活质量之间的关系,而不是仅仅关注死亡率。营养学3发现,"准备出院"的结果有一天的差别,但目前还不清楚这种差别是否转化为在伊斯兰法院联盟出院后几个月内身体功能或生活质量的有意义的改善,因为没有报告这些措施。然而,在接受全营养靶点的重症监护病房出院时,尽管在统计学上没有差异,但MRC-Mum的得分高于3点,而且这项研究没有动力来确定这一点。在这组病人中,是否可以将重症监护病房的住院时间延长一天视为"伤害",这是很有争议的问题。事实上,在营养和新陈代谢试验的核心结果中不包括逗留时间,以及病人在从重症监护室到病房时曾表达过恐惧和焦虑。毫无疑问,这涉及到成本问题,但不知道长期影响,就不可能解释这一结果,特别是考虑到未盲目的试验。类似的问题仍然存在于蛋白实验中,在这个实验中,高剂量的蛋白质对肌肉质量和身体功能恢复的影响仍然未知,但是正在进行的子研究正在探索这个结果,其结果将是值得欢迎的。总体而言,最近在危重病人中进行的营养试验为目前的ESPN关于早期能量和蛋白质的指导方针提供力量,并对个体化营养评估和喂养方案的论点给予重视。然而,需要制定战略,有效界定从急性阶段到恢复阶段的转变。

重症医师的观点

最近的研究结果很容易被(错误地)解释为“不要过早进食”或“在ICU的第一周不要从最小剂量开始增加剂量”。然而，这可能不是正确的解释，并且会再次将钟摆摆向所有ICU患者的喂养不足，而不是寻找最佳的。我们了解到，在早期，几乎所有危重病人(与他们的体重和疾病特征等无关)都可以用类似的方式处理，即给予低量的所有营养素。因此，在急性期的营养管理中，消除了营养不良和营养良好患者之间的所有差异，使临床医生更容易关注循环和呼吸问题。事实上，低剂量缓慢增加的摄食不仅可以避免内源性能量产生增加状态下过度摄食的危害，而且可以通过抑制自噬来避免再摄食综合征。早期关于营养不良患者更快达到能量目标的概念，实际上在这些患者中有引发再进食综合征的相当大的风险。这可能经常被忽视，因为很少测量血清磷酸盐水平，其动态被认为是再喂养综合征标志。与此同时，长时间继续这种简单的“一个(小)规模的所有”方法可能是危险的。尽管不是直接可见的，但对重症监护室及其他地方营养的关注可能有助于整体改善结果。显然，许多患者可能因早期的过度喂养和再喂养以及EN的严重胃肠道并发症而受到伤害，但与此同时，许多患者可能因避免喂养不足而受益。因此，我们应该意识到将现有研究解释为延迟营养或长期营养不良有益的证据的风险。相反，所有这些研究只是证实了过早饱食的危害。我们必须承认，目前还不清楚在哪个时间点，以何种剂量和途径开始营养，以及何时和如何增加摄食率。因此，我们只是为了避免伤害，而不知道如何让患者从营养中受益。早期(头48小时)开始营养的理由是，随着摄食率的缓慢进展，预期达到能量目标会延迟。Nutrirea-3的概念是在前7天保持6和25千卡/公斤/天，这很可能适用于本研究，但不应用于临床实践。给所有患者6千卡/公斤/天，连续7天，然后迅速增加到30千卡/公斤/天，可能会带来非常高的再喂养综合征风险。尤其危险的是，当这种从低剂量到高剂量的突然转变与从ICU转到正常病房同时发生时，再喂养综合征的检测能力较差。营养剂量的缓慢进展有生理上的原因，而“缓慢”并没有定义。充足的生理理由，更倾向于肠内途径，而不是肠外途径，喂养粘膜和微生物群，并可能维持信号机制。然而，接受血管加压药物治疗的EN患者的胃肠道并发症值得关注。虽然不同的单位，相当比例的患者入住icu接受血管加压药物。与早期高剂量EN、早期低剂量PN和通过任何途径延迟营养相比，低速率且进展缓慢的早期EN是否有益，尚未在研究中得到证实。重要的是，没有考虑到患者对EN和PN的偏好，并且可能与医疗保健专业人员不同。早期开始和缓慢进展的肠内喂养可能提高耐受性。同时，目前尚不清楚肠内喂养不耐受是否以及何时应该通过前促进食或幽门后进食来治疗，以及何时可以通过保持EN(非常)低的发生率来观察。对全EN危害的研究支持肠内喂养不耐受可能是一种旨在限制危重疾病早期能量摄入的适应性机制假设。因此，肠内喂养不耐受可能不应该在这一时期积极治疗。

我们知道什么是不应该做的

•不要在入院前几天提供完整的(70-100%)能量目标。

•入院前几天不要提供高剂量蛋白质。

我们认为一个人应该怎么做

•入院前几天开始营养。

•如果没有禁忌，开始使用低剂量的EN。如果有禁忌，从低剂量PN开始(也考虑非营养性卡路里)。

•第3天后使用间接量热法，以减少个别患者过度喂养的风险。

•监测胃肠道功能障碍，以避免或早期识别EN的严重并发症。

•不要为了在入院的头几天最大限度地增加EN量而积极治疗肠内喂养不耐受。

•监测代谢反应(如胰岛素需求)。

•监控再喂料。

•进展缓慢，伴随着能量和蛋白质，独立于路线。

•在ICU后3-5天，通过个性化的营养目标，避免长时间的喂养不足

入学。天数是任意的。日常临床评价疾病发展轨迹的估计

尽管没有精确的标记，但向恢复阶段过渡的时间点是有保证的。

我们还需要知道什么

•与早期高剂量EN相比，早期低速率且进展缓慢的EN是否有益?然而,

早期全EN伤害的证据唤起了道德

对本研究目的的关注。

•与低剂量PN和通过任何途径延迟营养相比，早期低速率且进展缓慢的EN是否有益?

•是否有危重患者的特定亚组

谁能从早期的饱食中获益呢?

•哪些临床结果可以最好地描述研究中病人对喂食水平的反应?

•哪些营养结果最重要

从病人的角度?

•确定反映从急性到急性转变的生物标志物

复苏阶段。

•如果有第二次(或第三次等)脓毒症在在重症监护室住院期间，我们是否应该

和第一次发作时一样吗?

•如果以蛋白质为目标来瘦体重，而不是实际体重能改善结果吗?

•开发更好的床边工具和生物标志物监测个人的营养需求病人。

发现真正的生物或细胞机制并以此为基础开发新的生物标志物。

•更好地定义一个特定的再进食综合征危重病人。

•继续验证和改进胃肠道功能评估工具。

结论

最近的研究进一步证实了早期充分营养没有好处累积证据。通过任何途径给予早期充分营养和大量蛋白质可能对患者有害，根据目前的知识不应该这样做。然而，除了陈述一个人不应该做什么之外，还有更多的不确定性关于一个人应该做什么，例如，什么时候从哪条路径开始，以及如何为个别病人确定最佳目标。基础研究需要进一步探索早期充分营养的危害机制，并确定监测代谢的工具，从而帮助设计临床研究，从群体方法转向更个性化的方法。

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