围芦共话丨复旦大学附属中山医院多学科深度对话，共破HCC合并血小板减少症治疗难题

引 言

血小板减少症通常是慢性肝病和早期肝硬化患者的首发临床问题，多数没有临床症状，常因进行侵入性操作前或健康体检时被发现。由于对其评估和管理不足，部分患者未能得到及时的专业化处理。

“围芦共话”第三期，肝胆相照平台邀请到复旦大学附属中山医院周俭教授、肝脏外科的丁振斌教授、肝脏内科陈漪教授以及药剂科李晓宇教授，共同分享和探讨慢性肝病患者血小板减少症管理方面的经验与体会。

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01、血小板减少症是慢性肝病患者临床较常见的并发症，尤其是肝硬化患者，其发生率可高达76%~84%[1]。那么，合并血小板减少症的肝细胞癌（HCC）患者，在进行切除手术，或介入手术过程中，有哪些需要特别注意的问题？

陈漪教授：在国内，肝癌患者多由病毒性肝炎引起，且国内HCC患者多合并肝硬化和门脉高压，并伴有贫血、血小板减少症、低白细胞血症等脾功能亢进症状。对于肝癌合并肝硬化和脾功能亢进的患者，如果开展介入治疗，我们需要对围术期的出血情况进行关注。因此，肝癌患者在进行介入治疗之前，我们需要重点关注血小板这一指标。有研究发现，血小板计数<50×109/L会使肝癌术后出血风险增加8.79倍[2]。另一项研究[3]则纳入了4133例需要进行射频消融术的肝病患者，统计结果显示其出血并发症发生率为1.5%，而血小板减少症则是出血的重要危险因素。

在临床实践中，如果HCC患者的血小板<50×109/L ，通常会进行医学干预，使用促血小板生成的药物，并在密切监测血小板计数的情况下进行经射频消融治疗。

丁振斌教授：在肝脏外科手术中，血小板同样是患者预后的重要决定因素。2011年发表的一项多中心研究[4]结果显示，即使是轻度血小板减少症也可以预测HCC切除术后的主要并发症的发生率和死亡率。

在临床实践中，轻度血小板减少一般不会增加出血风险，对患者日常诊疗也无明显影响，故常不作特殊处理。但中度至重度血小板减少症是肝脏手术的禁忌证，患者需要接受术前或术中血小板输注治疗。部分重度血小板减少的患者，还需要进行脾脏切除手术。

然而，慢性肝病患者输注血小板可能会存在一些挑战，比如疗效有限、成本高、获得困难，同时也有感染风险。虽然输血传播性疾病感染率很低，但仍存在其他风险，比如输血反应、同种异体免疫、输血相关循环过载和输血相关急性肺损伤等并发症[5]。脾脏切除还会带来形成静脉血栓的风险，增加感染风险。

02、合并血小板减少症的HCC患者，在进行介入手术过程中，可以应用哪些药物升高血小板呢？

陈漪教授：用于治疗慢性肝病合并血小板减少症的经典药物是重组人源TPO，但其起效时间偏长，疗效有时并不确切，部分患者使用后，升板效果并不理想。

近年来，小分子TPO受体激动剂进入临床。小分子TPO受体激动剂与内源性TPO结合位点不同，作用于跨膜区，不影响内源性TPO与TPO受体结合位点的结合（非竞争性结合），具有潜在的叠加升血小板效应。目前，已有多个TPO受体激动剂获FDA批准用于血小板减少症的治疗，包括艾曲泊帕、芦曲泊帕等。但艾曲泊帕的适应证并不包含慢性肝病合并血小板减少症患者。芦曲泊帕虽然中国上市比较晚，但是在全球有很多的使用经验，早于2015年就在日本获批上市，2018年、2019年分别在美国和欧盟上市，应该说，疗效和安全性得到全球验证。

03、目前，小分子TPO受体激动剂有多种选择，从药学的角度上看，小分子TPO受体激动剂在具体选择时需要考虑哪些方面呢？

李晓宇教授：药物的临床治疗选择应该更多地关心有效性、安全性及患者用药的依从性。

尽管是同种类药物，结构的差别也会给药物带来不同的体内过程（药物代谢动力学过程），从而对药物的有效性、安全性、服药便捷性等产生影响。

首先，药物与金属阳离子发生螯合后会形成非常稳定的、难以解离的化合物，血液中的药物暴露量会随之显著降低，药效也会降低。而芦曲泊帕与其他小分子TPO-RA不同，它没有苯肼结构，不易与体内金属阳离子发生螯合，所以其药效会更加稳定、持久。

其次，由于不含苯肼结构，芦曲泊帕没有潜在致肝毒性风险的基团，这可以在保证药效的同时又兼顾了安全性。

再者，芦曲泊帕的药物结构上有一个独特的优势，就是其创新的末端长“C链”结构，口服生物利用度高，药效更好并得到平衡，随餐或不随餐服用均可，这大大增加了患者服药的便利性[6]。同时在实际应用中无需剂量调整。

最后，芦曲泊帕主要通过CYP4酶代谢，相关研究显示，CYP3A底物咪达唑仑、Pg-P及BCRP底物环孢素对芦曲泊帕体内药动学特征没有影响，在临床药物治疗中很少发生药物相互作用的风险[7]，具有较好的安全性。

而且芦曲泊帕在国际上已经应用多年，应该说积累了很多经验。在去年，由周俭教授牵头的，针对中国患者的芦曲泊帕III期临床试验在疗效及安全性研究中取得了很好的结果，相关研究结果发表在肝脏病学期刊《Hepatology International》[8]。

04、能否简要介绍下芦曲泊帕III期临床试验成果，并谈谈您参与研究的感受。

丁振斌教授：我们这项研究是在中国人群中评估芦曲泊帕治疗拟接受择期侵袭性手术的慢性肝病患者血小板减少症的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。

从疗效的角度看，研究结果表明，在第8天时，芦曲泊帕组的应答率为43.2%（19/44），而安慰剂组的应答率为4.5%（1/22）（p=0.0011）。芦曲泊帕组的血小板中位数为61.5×109 /L，安慰剂组的血小板中位数为41.0×109 /L。芦曲泊帕组和安慰剂组血小板≥50×109 /L的患者比例分别为68.2%和13.6%。

在研究期间，芦曲泊帕组和安慰剂组最高血小板的中位数分别为80.5×109 /L和60.0×109 /L。较基线时血小板最大增幅分别为42.0×109 /L和24.0×109 /L。达到最大血小板的中位时间分别为14.5天和27.0天。

从安全性的角度看，芦曲泊帕组没有患者因不良反应而死亡或停药。研究期间，芦曲泊帕组与安慰剂组的重要不良事件发生率相当，与安慰剂组相比，并未增加安全性问题。

此前，芦曲泊帕在国际上已经开展L-PLUS 1和L-PLUS 2研究，取得了十分良好的结果，但是我们依然开展了在中国的III期临床研究。究其原因，是因为在此前的L-PLUS 1和L-PLUS 2研究中，纳入的患者人群中并不包含中国人群，我们亟需验证其在中国人群的有效性。

此外，我国乙肝相关肝硬化患者人数众多，严重血小板减少症的比例高，更需要有良好的药物为其带来治疗希望。而且，芦曲泊帕在中国的III期研究纳入的患者人群中，有相当一部分是进行介入、消融手术的患者，这部分人群的出血风险相对更高，更加需要创新药物对血小板进行提升，从而降低治疗风险。

总之，尽管整个入组患者的病情更重，出血风险相对更高，但整个研究开展得十分顺利，治疗也十分安全。

结 语

芦曲泊帕具有强效提升血小板计数，并且长期维持血小板计数的特点，可帮助患者平稳度过围术期。此外，芦曲泊帕的安全性、耐受性良好，可简化围手术期患者管理流程，减少血小板输注，为慢性肝病相关血小板减少症患者提供更多治疗选择。

芦曲泊帕也于近日获批，在这里，我们表示祝贺！相信今年芦曲泊帕的上市一定会开创小分子TPO受体激动剂治疗慢性肝病血小板减少症的新局面，让我们共同期待。

参考文献 上下滑动查看

[1] Mitchell O, Feldman D M, Diakow M, et al. The pathophysiology of thrombocytopenia in chronic liver disease[J]. Hepat Med, 2016, 8: 39-50.

[2] Park J G, Park S Y, Tak W Y, et al. Early complications after percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular  carcinoma: an analysis of 1,843 ablations in 1,211 patients in a single centre:  experience over 10 years[J]. Clin Radiol, 2017, 72(8): 692-699.

[3] Goto E, Tateishi R, Shiina S, et al. Hemorrhagic complications of percutaneous radiofrequency ablation for liver  tumors[J]. J Clin Gastroenterol, 2010, 44(5): 374-380.

[4] Maithel S K, Kneuertz P J, Kooby D A, et al. Importance of low preoperative platelet count in selecting patients for resection  of hepatocellular carcinoma: a multi-institutional analysis[J]. J Am Coll Surg, 2011, 212(4): 638-648, 648-650.

[5] Yuan S, Otrock Z K. Platelet Transfusion: An Update on Indications and Guidelines[J]. Clin Lab Med, 2021, 41(4): 621-634.

[6] Lusutrombopag[J]. 2006.

[7] Shirley M, Mccafferty E H, Blair H A. Lusutrombopag: A Review in Thrombocytopenia in Patients with Chronic Liver  Disease Prior to a Scheduled Procedure[J]. Drugs, 2019, 79(15): 1689-1695.

[8] Ding Z, Wu H, Zeng Y, et al. Lusutrombopag for thrombocytopenia in Chinese patients with chronic liver disease  undergoing invasive procedures[J]. Hepatol Int, 2023, 17(1): 180-189.

专家简介

周俭教授

复旦大学附属中山医院 副院长

上海市徐汇区中心医院 院长

复旦大学肝癌研究所 常务副所长

中国医学科学院学部委员

国家杰出青年科学基金获得者、教育部长江学者特聘教授

国家“万人计划”科技创新领军人才、上海市科技精英

国家卫健委“《原发性肝癌诊疗规范/指南》专家委员会副主委兼秘书长

中华医学会肿瘤学分会 候任主任委员

亚太原发性肝癌专家联盟（APPLE） 执行理事

中国医师协会外科医师分会 副会长兼总干事

中国免疫学会移植免疫分会 副主任委员

国家癌症中心国家肿瘤质控中心肝癌质控专家委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会 副主任委员

专家简介

丁振斌教授

复旦大学附属中山医院 副主任医师、硕士生导师

中华医学会肿瘤学分会青年学组副组长

上海市医学会肿瘤学分会青年委员会副主任委员

上海市医学会普外科专科分会肝脏外科学组组员

上海市医院协会临床研究管理专业委员会青年委员兼秘书

上海市医药卫生青年联合会委员

上海市医学会器官移植专科分会青年委员

中国医院协会医学工程专业委员会委员

主要从事肝脏微创外科及肝脏移植的临床工作和肝癌复发转移的基础研究

专家简介

陈漪教授

复旦大学附属中山医院

肝肿瘤内科副主任医师，肿瘤学 博士

上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会，委员

上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会，委员

从事肝脏肿瘤的诊断治疗，擅长肝肿瘤的介入和局部消融治疗

国内外期刊发表学术论文20余篇

主编专著《恶性肿瘤的姑息治疗》、《肿瘤相关并发症概论》

专家简介

李晓宇 主任药师

博士，复旦大学附属中山医院药剂科主任，硕士研究生导师

中国医疗保健国际交流促进会临床药学分会副主任委员

中国医药教育协会药学服务专委会副主任委员

中国心胸血管麻醉学会心血管药学专委会常委兼秘书长

中国药理学会治疗药物监测研究专委会常委兼副秘书长

上海市医学会临床药学专科分会副主任委员

上海市中西医结合学会药学专委会副主任委员

上海市药学会医院药学专委会委员

上海市药理学会药物代谢动力学专委会副主委

上海市医院协会临床药事管理专委会委员

上海市医师协会合理用药专委会委员

《中国医院用药评价与分析》杂志副主编，《药物不良反应杂志》、《中国医院药学杂志》、《中南药学》、《中国药师》杂志编委

整理/肝胆相照平台 审校/周俭教授、丁振斌教授、陈漪教授、李晓宇教授

本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。 

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