重要进展 | 北京医院肖飞研究员团队通过蛋白结构预测对基因测序结果进行深度解读

过去十年，随着高通量测序技术的迅猛发展，人类基因组测序数据正呈指数级增长，揭示了人类群体中包含着巨大的遗传变异信息。而如何解读这些基因变异的临床意义，则是后基因组测序时代面临的巨大难题。

随着人工智能时代的来临，可利用AlphaFold2（一种人工智能程序）对不同的基因序列进行高精度蛋白结构预测，并在氨基酸残基相互作用网络基础上进行多层次深度学习，从而对测序结果进行更为有效的生物学功能预测和识别，以期通过人工智能实现对未知基因变异进行精准的临床诊断和用药指导，探索后基因组测序时代更为重要的基因变异临床解读方案。

近年来，北京医院肖飞研究员团队和北京理工大学、北京大学第一医院等多个团队密切合作，指导北京医院博士研究生李畅、卓钟灵等团队成员，依托AlphaFold2预测的高精度蛋白结构和氨基酸残基相互作用网络算法，开展了一系列基于人工智能的基因变异功能解读模型研究，并在基因变异的临床解读方面取得了重要的突破性进展。

近期，肖飞研究员团队在该领域的第一篇研究论文发表在生物医学中科院一区杂志《Theranostics》(影响因子：12.4)，题为“Artificial intelligence-based recognition for variant pathogenicity of BRCA1 using AlphaFold2-predicted structures”（中文译名：基于AlphaFold2预测结构的人工智能BRCA1变异致病性识别），首次提出利用深度学习，对非常重要的肿瘤相关BRCA1基因变异，进行蛋白水平的空间结构预测，建立高精度的变异基因功能识别模型，临床解读准确率高达85%以上，显著优于传统的单纯基于核酸或蛋白序列模型的预测能力，为临床解读基因测序所发现的新的基因变异提供了重要思路。

研究团队还首次证明了AlphaFold2预测的乳腺癌易感基因BRCA1变异导致的空间结构变化与氨基酸残基相互作用网络相结合，可以显著提高深度学习的效率和准确性。建立的BRCA1变异与肿瘤相关性模型，将来可以推广到其他基因的解读，进而可以帮助进行遗传咨询和个体化用药指导。此项研究为第一次通过预测结构进行与功能关联的深度学习，为将来开发更高精度的变异功能预测模型提供了科学、有益的实践路径。该方法将促进并拓展临床基因测序解读的研究工作，从而为临床工作中精准诊断治疗方案的设计和实施提供优化空间。

2023年6月12日，肖飞研究员团队的第二篇研究论文在线发表于Q1区期刊《iSCIENCE》，题为“IGH rod-like tracer: An AlphaFold2 structural similarity extraction-based predictive biomarker for MRD monitoring in pre-B-ALL”（中文译名：IGH棒状追踪剂: 一种基于AlphaFold2结构相似性提取的生物标志物用于pre-B-ALL的MRD监测），首次基于AlphaFold2预测了IGH CDR3蛋白的高精度结构，并利用深度学习方法提取出具有相似棒状结构的序列（IGH rod-like tracer），可用于前体B细胞急性淋巴细胞白血病（pre-B-ALL）诊断和治疗监测的生物标志物，对于推进临床肿瘤微小残留病灶（MRD）检测具有重要的临床意义和实践价值。

该团队通过对pre-B-ALL患者的血液样本的免疫组库测序结果分析，预测CDR3编码区域的空间结构，通过结构相似性提取出具有特定结构的一致性序列，并利用其他pre-B-ALL患者样本数据进行验证。此项研究揭示了基于AlphaFold2的高精度蛋白结构预测及相似性评分，可提取特异的生物标志物，对于推进血液病或其他肿瘤的MRD（微小残留病变）检测具有重要价值。

北京医院肖飞研究员团队近年来研究聚焦于蛋白功能及生物医学工程等领域，目前正在进行包括通过对药物代谢基因CYP2C9的结构变异模型建立等研究，以期通过新的模型建立与功能评估，为临床合理用药提供精准化的调整依据。上述研究的重要意义在于，这些工作将为后基因组测序时代的临床难点和痛点提供新的解决方案。

论文信息

Chang Li, Lili Zhang, Zhongling Zhuo, Fei Su, Hexin Li, Siyuan Xu, Ye Liu, Zaifeng Zhang, Yibo Xie, Xue Yu, Liheng Bian, Fei Xiao. Artificial intelligence-based recognition for variant pathogenicity of BRCA1 using AlphaFold2-predicted structures. Theranostics. 2023. 13 (1): 391-402.

Zhongling Zhuo, Qingchen Wang, Chang Li, Lili Zhang, Lanxin Zhang, Ran You, Yan Gong, Ying Hua, Linzi Miao, Jiefei Bai, Chunli Zhang, Ru Feng, Meng Chen, Fei Su, Chenxue Qu and Fei Xiao. IGH rod-like tracer: An AlphaFold2 structural similarity extraction-based predictive biomarker for MRD monitoring in pre-B-ALL. iScience. 2023. 26 (7): 107107.

撰稿：临床生物样本管理中心 李畅 卓钟灵

审校：临床生物样本管理中心 肖飞

科研处  张鹏俊

宣传处  孔竞  孟令芸

主编：孔竞  监制：黄贵平

编辑制作：宣传处  李楠