干细胞疗法：渐冻人的治疗新希望

2023-07-03 10:55 颅脑神经医学

总之，对于渐冻人的临床治疗研究，任重而道远，需要全体科学家的一致努力和不断探索，才有可能攻克这一世界级顽疾。

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2023年6月21日13点30分，由常青关爱基金发起，市精神文明办、上海市慈善基金会、上海遗传学会、东方医院、华山医院、中山医院、儿童医院、医学遗传所、第六人民医院，岳阳医院、瑞金医院、新华医院、华师大等单位联合举办的第21届中国“6.21世界渐冻人日”关爱活动于浦东陆家嘴会场举行，本届活动的主题为“心温暖，爱解冻”，爱心接力，走出力量人生。

什么是渐冻人

渐冻人，也被称为神经肌肉疾病，多为进行性发展。当神经系统的运动神经元逐渐变性、死亡，随着患者年龄的增长，失能运动神经支配的肌肉组织就会逐渐萎缩、退化，最终完全失去运动和生活自理能力，甚至危及患者的生命，所以人们形象地把这类神经肌肉疾病患者称为“渐冻人”。

在我国，神经肌肉疾病患者约有450万人，上海就有约5万人。已知的神经肌肉疾病有几百种，这一数字目前仍在增加。神经肌肉疾病多为遗传性疾病，会危及一个国家、一个民族的人口素质，这使得神经肌肉疾病成为各国政府和全世界医学界十分关注的人类健康问题，世界卫生组织(WHO)更是把它列为五大绝症之一，与癌症和爱滋病齐名。

世界渐冻人日的由来

每年的6月21日是世界渐冻人日，是为了纪念美国渐冻人协会的创始人，也是一位渐冻人患者的洛·格赖格·怀斯特(Lou Gehrig)而设立的。这是一个通过教育和宣传活动，提高公众对渐冻人的认识，并促进对患者的关爱和支持的重要日子，同时也为研究和治疗该疾病提供更多的资源和机会。

国际上干细胞治疗ALS的临床研究

尽管科学家近年来对ALS发病机制的探索已有进步，但对重症ALS治疗上，仍然束手无策。干细胞疗法是近年来在生物医学领域讨论与研究较多的课题之一。目前，对于一些疾病(如血液病)来说，干细胞疗法已经成为现实;但其在神经退行性疾病中，尤其是对ALS的临床应用，仍处于临床试验探索阶段。目前国内和国外都开展了多项干细胞治疗ALS的临床研究。

波兰波美拉尼亚医科大学的研究人员对21岁至65岁之间的12名ALS患者(四名女性和八名男性)进行了一项小范围的1期临床试验(NCT02193893)。这项干细胞治疗研究中，12名患有肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的成年人，在接受约9.0×106的骨髓干细胞治疗28天后，大多数受试者在一定程度上改善了其语言交流能力。这项最新的研究成果发表于2020年的《Inernational Journal of Medical Sciences》杂志上。

2016年3月，Panayiota Petrou等人发表在《JAMA Neurology》杂志上的I/II期临床试验表明，间充质干细胞治疗ALS是安全的，并且缓解了疾病的进展。这项开放性临床试验共分为两个阶段。在第一阶段试验中，6例早期ALS患者接受了肌肉注射间充质干细胞;6例晚期患者接受了腰穿注射间充质干细胞。第二阶段为剂量递增试验，14名早期ALS患者同时接受了肌肉注射和腰穿注射自体间充质干细胞。治疗期间，所有患者均接受了随访观察。该研究发现，间充质干细胞移植治疗ALS的安全性和耐受性良好，大多数的不良反应都是轻微和短暂的，整个治疗过程并未出现严重的不良反应。参与试验的患者中，87%的机体功能和最大肺活量出现好转。在随访观察的6个月中，患者的疾病进展也得到了一定程度的缓解，这说明干细胞针对ALS的治疗在短期内是安全、有效的。

2022年9月5日，美国西达赛奈医学中心的Clive Svendsen等人在国际顶尖医学期刊Nature Medicine发表了“在ALS病人脊髓内移植分泌GDNF的人源神经前体细胞的实验研究：1/2a 期”的论文。该研究开发了一种干细胞和基因联合治疗渐冻症的新疗法，使用神经祖细胞来表达保护运动神经元的蛋白—胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)，这可以解决GDNF蛋白无法穿过血脑屏障的问题。研究结果显示，用GDNF(CNS10-NPC-GDNF)转导的人神经祖细胞分化为星形胶质细胞可保护脊髓运动神经元，并且在动物模型中是安全的。在1/2a期研究(NCT02943850)中，CNS10-NPC-GDNF移植到18名ALS受试者的腰部单侧脊髓中，随访研究达到了1年的主要安全终点。与未治疗的腿相比，移植细胞对治疗腿的运动功能没有负面影响。13名死于疾病进展的受试者的组织分析显示移植物存活并表达GDNF。这项研究表明，这种新疗法对ALS患者是安全的，而且一次移植这些神经祖细胞能够在患者脊髓中存活超过3年时间(42个月)，并分化为星形胶质细胞和表达GDNF蛋白。

上海市东方医院功能神经外科吴景文主任，在2023年6月21日渐冻人大会上，做了主题发言(图1、图2)。目前，该科室正在开展诱导多潜能干细胞(iPSC)治疗ALS的临床研究，该项研究也是国际首次采用iPSC治疗ALS。吴景文领导的课题组专家，在前期做了大量的基础研究，获得了大量安全、可靠的治疗数据。现在他们的课题研究已经进入了临床研究实施阶段，开始招募免费参加临床试验的ALS受试者。

诱导多潜能干细胞(iPSC)是一种自体或异体细胞来源的诱导型多能干细胞，可分化为多种细胞类型，如特异性运动神经元细胞、特异性神经胶质细胞等。它对ALS治疗，具有较大的临床应用前景。