急性缺血性脑卒中合并心房颤动的抗凝难题

2023-07-04 16:48

鉴于大多数早期抗凝试验和研究都排除了缺血性梗死出血转化的患者，那么在影像学上看到的轻微出血程度如何影响抗凝起始时间?使用溶栓或取栓的快速再灌注与治疗相关性出血相关。

几十年前，在缺血性脑卒中的溶栓疗法出现之前，许多急性缺血性脑卒中患者常规接受抗凝治疗。这种做法现在不太常见，现在的问题是什么时候开始抗凝以长期预防继发性中风，特别是房颤患者。抗凝有出血的并发症风险与预防卒中复发的有益效果必须权衡?早期的随机试验侧重于使用肝素或低分子量肝素进行快速抗凝，这些药物与出血风险相关。在过去的十年中，直接口服抗凝剂(DOACs)治疗急性缺血性卒中心房颤动患者的观察性研究开始探索使用脑成像和卒中严重程度来指导何时开始治疗的决定。

现在，一个国际研究小组已经进行一项临床试验来解决这个问题，Fischer等人在本期《新英格兰杂志》上报告结果。缺血性卒中后房颤患者早期与晚期直接口服抗凝剂(ELAN)试验是一项开放标签、随机试验，比较2000多名急性缺血性卒中和房颤患者早期和较晚开始使用DOACs。开始治疗的时间根据梗死的大小或中风的严重程度错开，因此早期治疗意味着在轻度或中度中风后48小时内或在严重中风后第6天或第7天开始。比较组(后治疗组)的抗凝时间与“1-3-6-12天规则”相似，即在短暂性脑缺血发作(TIA)或轻微、中度或重度脑卒中后1、3、6或12天开始抗凝。这一规则来自欧洲心律协会的指导方针，是基于共识的意见。ELAN试验的结果显示，早期治疗组和晚期治疗组在主要结局(随机分组后30天内复发性缺血性卒中、全身栓塞、严重颅外出血、症状性颅内出血或血管性死亡的复合结局)或次要结局(包括30天和90天复合主要结局的各个组成部分)方面没有重大差异。该试验并不是为了测试优劣性而设计的，鉴于两组之间的低事件发生率和微小差异，人们无法从结果中得出明确的结论。

然而，该试验声明的目的是“评估早期抗凝治疗与较晚抗凝治疗的效果”，这些结果可以在接下来的评估中考虑。文章中的结果表示，相对于复合初级，早期启动的潜在优势为2.8个百分点，劣势为0.5个百分点(基于结果差异的95%置信区间)。综合结果是由缺血性卒中复发驱动的，缺血性卒中在30天内的70个主要结局事件中占一半以上。至少，我们从试验中了解到，后来使用DOAC的缺血性卒中复发率很低，30天为2.5%，这接近先前抗凝研究中“延迟治疗”定义的下限。

此外，在目前的试验中，早期治疗或晚期治疗策略很少发生症状性颅内出血-每组仅为0.2%。在这项试验中，465名参与者(每组23%)属于严重中风类别。即使在这个亚组中，在中风后6或7天内使用抗凝剂也没有过量出血风险的迹象。这种说法的限定条件是，“主要”中风是异质性的，包括整个大脑中动脉区域的梗死，以及直径大于1.5厘米的脑干或小脑梗死。在心房颤动和近期中风患者的临床实践中，我们应该如何考虑这些结果?

总体而言，根据试验定义，早期抗凝在出血风险过高方面造成危害的可能性很低。然而，30天缺血性卒中复发发生率的估计组间差异(1.1个百分点)很小，这有利于早期抗凝治疗。在一项荟萃分析中，在非心源性轻微中风或TIA中，早期双重抗血小板治疗替代阿司匹林的绝对获益约为2个百分点，而这一差异约为绝对获益的一半。作为另一个参考点，口服抗凝剂治疗急性缺血性卒中合并心房颤动的时机试验表明，早启动DOACs方案的非劣效性，没有出现症状性颅内出血的病例。

根据“1-2-3-4天规则”(即分别在TIA或轻度、中度或重度卒中后1,2,3或4天开始抗凝)对早期DOAC开始的注册数据进行分析也为早期方案提供支持，尽管与当前试验中使用的方案略有不同。开始治疗几天的差异可能会对结果产生微小的影响，可能是统计上无法测量的差异。我粗略估计，为了避免早期与稍晚开始DOAC的复合结局事件，需要治疗的人数大于80人。在ELAN试验之后，我们仍然不知道一些重要的实际问题的答案。

随着磁共振成像技术的进步，我们在一些患者中发现了缺血性梗死的轻微出血转化。鉴于大多数早期抗凝试验和研究都排除了缺血性梗死出血转化的患者，那么在影像学上看到的轻微出血程度如何影响抗凝起始时间?使用溶栓或取栓的快速再灌注与治疗相关性出血相关。这种情况下出血多少才足以延迟抗凝?还有一些工作要做。

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