Nature：王冬冬等揭示GDF15减肥新机制，增加肌肉能量消耗，促进体重减轻

撰文丨第九棵橡树

编辑丨王多鱼

来源丨丁香学术

据报道，预计2035年全球超重或肥胖人口将达到42亿。肥胖不仅使人深受外形困扰，而且严重威胁到人们的健康生活。令人警惕的是，肥胖与包括2型糖尿病在内的许多代谢紊乱有关，肥胖人群全因死亡风险为体重正常人群的1.32倍。因此，为肥胖或超重人群开发健康且高效的减肥方式，一直是生物和医学领域的研究人员们孜孜不倦探索的问题。2023年6月28日，麦克马斯特大学糖尿病研究中心Gregory R. Steinberg教授团队（王冬冬为第一作者）在Nature发表了题为：GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle的研究论文【1】。该研究发现，GDF15（重组生长分化因子15）能够降低个体吃高脂肪食物的欲望，通过促进肌肉的能量消耗，进而达到减肥的效果。该研究阐述了热量限制过程中GDF15促进减肥和保持卡路里燃烧的关键机制，其中GFRAL-β-肾上腺素能依赖的信号轴，能够增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和钙无效循环，靶向GDF15-GFRAL通路可能有助于在热量限制期间维持骨骼肌的能量消耗，为有效减肥挖掘了新的潜力。

早在2019年12月，Gregory R. Steinberg教授率先在Nature Metabolism期刊发表论文【2】。发现了二甲双胍会诱导血液中GDF15水平升高，进而调节大脑特定区域，抑制对摄入高脂饮食的欲望，减少饥饿感，从而达到减肥的效果。

目前，通过热量限制促进减肥是治疗非酒精性脂肪肝和改善2型糖尿病患者胰岛素敏感性的有效策略。尽管热量限制对于改善脂肪肝、糖尿病等病情有效，但在大多数肥胖个体中，并不能帮助其体重降低，部分原因是适应性产热过程引起，其机制尚不清楚。重组生长分化因子15（GDF15）最初被确定为巨噬细胞和癌细胞分泌的可溶性因子，后来被证明可诱导恶病质，并保护小鼠免受肥胖和胰岛素抵抗。先前研究发现，用GDF15治疗高脂肪饮食的啮齿动物，其通过胶质细胞源性神经营养因子家族受体α样（GFRAL）依赖性抑制食物摄入，减少肥胖，改善血糖控制。该研究团队认为，虽然GDF15抑制啮齿动物和非人类灵长类动物的能量摄入已经得到证实，但在得出这是唯一有助于减肥的机制的结论之前，还需要考虑热量摄入、干预持续时间和环境温度之间的相互关系。为了更好地理解GDF15促进体重减轻的机制，该团队以在热中性环境（29℃）饲养的小鼠为研究对象，这些小鼠被喂食富含脂肪和果糖的西式饮食，这种饮食会促进肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其病理、组织学和转录特征与人类疾病的发展相似。研究结果显示，GDF15通过加速小鼠的肌肉中钙离子无效循环，阻止了节食期间发生的新陈代谢减缓。也就是说GDF15具有减肥潜力，它不仅可以降低小鼠吃高脂肪食物的欲望，同时还可以促进肌肉中的能量燃烧。虽然热量限制最初会导致体重减轻，但身体的新陈代谢最终会减慢这一过程，降低其减肥有效性。令人惊喜的是，该研究表明接受GDF15治疗的小鼠在消耗与对照组相同数量的卡路里的同时，其体重保持继续下降的态势，并且这种能量消耗产生在它们的肌肉中，而不是脂肪组织。

那么，GDF15促进减肥和保持卡路里燃烧的关键机制是什么呢？以往研究结果显示，在高脂肪饮食中，GFRAL敲除小鼠比野生型小鼠更肥胖，并且在7-10天内对GDF15的食欲抑制作用有抵抗力。在本研究中发现，热中性环境下，GFRAL敲除小鼠与野生型小鼠相比有更大的食物摄入量、体重更大，并且对GDF15（1nmol/kg，实验持续时间19天）的食欲抑制作用有抵抗力。即GDF15通过GFRAL增加能量消耗，减少体重。之后，为了检测GDF15治疗是否可以通过增加交感神经系统活动来促进体重减轻，通过GDF15给药野生型小鼠和缺乏β1、β2和β3肾上腺素能受体的小鼠，观察小鼠对GDF15抑制食物摄入的作用的机体反应，发现GDF15通过GFRAL-β-肾上腺素能信号轴增加能量消耗来促进体重减轻。

总的来说，上述研究表明，GDF15在维持热量限制引起的能量消耗方面发挥着重要作用。在GFRAL敲除小鼠上的研究结果表明，骨骼肌中能量消耗减少和β-肾上腺素能信号通路抑制也支持内源性GDF15的生理作用。该研究为帮助人们在节食后保持体重减轻提供了新的可能性，同时也有望开发出新的减肥药物，与现有抑制食欲的药物联合使用来促进进一步的体重减轻。

王冬冬（左），Gregory R. Steinberg（右）

Gregory R. Steinberg教授认为，要在人类身上证实这些发现，还需要更多的研究。了解GDF15水平如何影响人体肌肉能量燃烧，可以帮助解释为什么人们在节食减肥方面有不同程度的成功。最重要的是，对GDF15的进一步研究也可能提供新的方法来帮助那些通过传统饮食减肥的人，并可能扩大最近批准抑制食欲的药物（例如GLP-1受体激动剂）的减肥效果。