全球新药进展早知道7.1

药物研发进展

1.一针显著减少出血，BioMarin血友病基因疗法Roctavian获FDA批准上市

6月30日，BioMarin Pharmaceutical宣布，美国FDA批准其基因疗法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）上市，用以治疗严重血友病A患者（凝血因子VIII [FVIII]活性< 1 IU/dL），其中患者体内经获FDA批准的检测，确认不带有抗腺相关病毒5（AAV5）的抗体。根据新闻稿，Roctavian是首个基因疗法获FDA批准治疗严重血友病A患者。血友病A是由于缺乏凝血因子VIII而导致的一种罕见遗传性出血性疾病，以反复出血及其相关并发症为主要临床表现。目前，血友病A的主要治疗手段是定期输注凝血因子VIII，但频繁的输注给患者的生活带来了极大不便。Roctavian是使用AAV5病毒载体递送表达凝血因子VIII的转基因。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达凝血因子VIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。这次的上市批准主要是基于GENEr8-1全球性3期试验的数据。根据美国FDA所批准Roctavian的标签，具有前瞻性收集ABR数据的112名患者中，在接受Roctavian治疗后至随访结束（随访时间中位3年）期间的ABR为2.6次出血/年，与其接受常规FVIII预防性治疗时的基线ABR（5.4次出血/年）相比，平均ABR下降了52%。该结果是基于美国FDA的分析，在这些患者接受预防性治疗期间，插补了13名患者的35例ABR数据。这些患者还报告，与接受常规FVIII预防性治疗时的基线数据相比（自发性出血与关节出血的平均ABR分别为2.3次/年与3.1次/年），接受Roctavian治疗后的自发性出血和关节出血发生率显著降低（自发性出血与关节出血的平均ABR分别为0.5次/年与0.6次/年）。

2.显著降低肝癌死亡风险！一线免疫组合疗法最新3期试验积极结果公布

6月30日，阿斯利康（AstraZeneca）公布其HIMALAYA临床3期试验的最新数据。分析显示，在第4年，其免疫组合疗法Imjudo（tremelimumab）联合Imfinzi（durvalumab）用于一线治疗不可切除肝癌患者时，展现具持久性并具临床意义的总生存期（OS）改善。肝癌是全球癌症死亡的第三大原因，也是第六大最常见的癌症。Imfinzi是一款抗PD-L1单克隆抗体，通过阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的结合，解除肿瘤细胞对免疫反应的抑制。它已经在多个国家和地区获得批准治疗广泛期小细胞肺癌，并且获得FDA批准治疗非小细胞肺癌和晚期膀胱癌。Imjudo为抗CTLA-4单抗，可阻断CTLA-4的活性，从而促进T细胞激活，激发免疫系统对癌症的免疫反应。采用创新剂量和用药方案的Imfinzi和Imjudo的联合疗法被称为STRIDE方案（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab），包括首次给药仅使用一剂Imjudo（300 mg）联合抗Imfinzi（1500 mg），并在随后每四周一次给予Imfinzi。在四年的随访中，最新数据显示，与使用靶向疗法sorafenib治疗相较，采用STRIDE方案患者的死亡风险下降了22%（HR：0.78，95% CI：0.67-0.92，数据成熟度为78%）。估计有25.2%接受STRIDE方案治疗的患者在四年后仍存活，而此数值在接受活性对照药物治疗的患者为15.1%。

3.益普生PPARα/δ激动剂治疗原发性胆汁性胆管炎III期研究成功

6月30日，Ipsen和Genfit联合公布了PPARα/δ激动剂elafibranor治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）III期ELATIVE研究的积极结果。ELATIVE是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估elafibranor在熊去氧胆酸（UDCA）应答不佳的PBC患者中的疗效与安全性。该研究共招募了161名患者，按2:1随机接受每日一次80mg elafibranor或安慰剂治疗。主要终点为elafibranor治疗52周时，实现胆汁淤积缓解的患者比例。研究结果显示，elafibranor治疗组中，51%的患者实现了胆汁淤积缓解，而安慰剂组为4% (p<0.0001)，主要终点达到了统计学上的显著改善。ELATIVE研究的胆汁淤积缓解被定义为碱性磷酸酶（ALP)<1.67倍正常上限(ULN)、ALP下降≥15%且总胆红素（TB）水平≤ULN。次要终点方面，与安慰剂相比，elafbranor组患者的PBC最差瘙痒数字评分表（WI-NRS）较基线有更幅度的下降，但没有达到统计学意义。安全性方面，elafbranor的耐受性良好，与先前报道的研究一致。Elafibranor是一种PPARα和PPARδ的双重激动剂，这两种核受体介导多种生理过程，包括脂肪代谢，葡萄糖代谢平衡和炎症等。Elafibranor最初由Genfit开发，2019年拓臻生物与Genfit公司达成协议，获得了该药在大中华区的开发和推广权益。2021年12月，益普生与Genfit就elafibranor达成了合作协议，益普生获得了该药物的全球独家开发、生产、商业化权益。

4.近50%患者症状有改善，Agios公司丙酮酸激酶激活剂2期临床达终点

近日，Agios Pharmaceuticals宣布，其丙酮酸激酶激活剂Pyrukynd（mitapivat）治疗镰状细胞贫血病（SCD）的2期临床试验RISE UP达到了主要终点。该2期试验结果表明，Pyrukynd作为一种新型的口服疗法，能够改善贫血、减少镰状细胞疼痛危象并改善患者的感觉和功能。SCD是一种复杂、进展性的遗传病，与令人痛苦且难以预测的疼痛、重要器官的不可逆损伤和早期死亡相关。在SCD中，红细胞（RBC）中镰状血红蛋白（HbS）的高浓度使红细胞变得镰状、粘稠、僵硬且寿命较短，这在急性期表现为溶血性贫血、血管病和血管闭塞。疼痛发作可能突然且难以预测，通常需要住院治疗。50%至60%的成人镰状细胞贫血患者有器官损伤，其中24%的患者在多个器官中出现损伤，45岁之前有四分之一的患者会发生中风。Pyrukynd是一款“first-in-class”的口服丙酮酸激酶激活剂，它能改善血红细胞的能量供应，提高红细胞的健康水平，从而治疗丙酮酸激酶缺乏症成人患者的溶血性贫血。此次公布的针对SCD的2期临床试验是一项为期12周的随机、安慰剂对照试验，受试者以1：1：1的比例随机接受每日两次的50 mg Pyrukynd、100 mg Pyrukynd或安慰剂。主要终点为血红蛋白缓解率（定义为第10周至第12周的平均血红蛋白浓度较基线升高≥1 g/dL）和安全性。研究结果显示，50 mg Pyrukynd剂量组患者的血红蛋白缓解率为46.2%，100 mg Pyrukynd剂量组患者的血红蛋白缓解率为50%，安慰剂组患者为3.7%。此外，与安慰剂组相比，在两个Pyrukynd剂量组的患者中均观察到了镰状细胞疼痛危象减少的趋势。

5.总缓解率达82%，潜在重磅双特异性抗体1/2期临床结果积极

近日，艾伯维（AbbVie）和Genmab联合宣布，CD20/CD3靶向双特异性抗体epcoritamab在治疗滤泡性淋巴瘤（FL）的1/2期临床试验中获得积极顶线结果。在复发或难治性FL患者中，epcoritamab达到82%的总缓解率。Epcoritamab在今年5月首次获得美国FDA的批准，治疗复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。这款创新疗法也被行业媒体Evalute列为今年有望获批的十大潜在重磅疗法之一。FL通常是一种惰性或生长缓慢的非霍奇金淋巴瘤（NHL），起源于B淋巴细胞。FL是NHL中第二常见的类型，占所有NHL病例的20%-30%。虽然FL是一种惰性淋巴瘤，但目前常规治疗无法治愈。Epcoritamab是一种皮下给药，基于Genmab公司专有的DuoBody技术构建的IgG1亚型双特异性抗体。Genmab的DuoBody-CD3技术旨在选择性地引导细胞毒性T细胞向靶细胞类型产生免疫反应。它同时结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，并诱导T细胞介导的CD20阳性细胞的杀伤。这一开放标签临床试验总计注册了128名复发或难治性FL患者。他们至少接受过两种以上的全身性治疗，70.3%的患者对抗CD20单抗和烷化剂产生双重耐药性。顶线结果显示，根据独立审查委员会的评估，总缓解率达到82%，超过预先设定的疗效阈值。缓解持续时间尚未达到，需要更长随访。

6.勃林格殷格翰BI 907828片国内临床申请获受理

6月30日，CDE官网显示，勃林格殷格翰1类新药BI 907828片国内临床试验申请获受理。P53是一种肿瘤抑制基因，在大多数肿瘤中发现的p53突变会导致无法控制的细胞分裂。BI 907828是一种MDM2-p53拮抗剂，通过阻止MDM2-p53的相互作用，恢复p53的转录活性，从而介导肿瘤细胞凋亡。BI 907828对于胆道系统肿瘤、胰腺癌、肺或膀胱癌患者具有潜在疗效。初步研究显示，P53突变的肉瘤患者对BI 907828治疗有反应。目前勃林格殷格翰正在将该药与标准化疗药物结合进行研究。肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，发生于结缔组织，例如骨、软骨、肌肉、神经、血管以及脂肪和纤维组织，约占全球所有癌症的1%。87.3%的肉瘤发生于软组织中，如肌肉、神经、血管、脂肪和纤维组织，这些被称为软组织肉瘤（STS），其亚型众多，脂肪肉瘤（LPS）是最常见的亚型之一；另外12.7%的肉瘤为骨肉瘤，多起源于骨骼，也可起源于软骨。根据美国国家癌症研究所（NCI）的SEER数据库统计，肉瘤每年的总发病率不到5/10万。在今年的2023ASCO大会期间，勃林格殷格翰更新了BI 907828在TP53野生型MDM扩增的肉瘤中的Ib研究扩展队列的数据。试验共入组137例患者，中位治疗线数为2。6例发生毒性相关的治疗终止。20例（27.4%）为sAE，包括呕吐、肺栓塞、脓毒症和肠梗阻等。其中50例患者为DDLPS（高侵袭性的LPS亚型），均有MDM2扩增，其中42例可评价疗效，8例PR（19%），29例SD。DCR 88.1%，mPFS 8.1个月。2022年10月，勃林格殷格翰BI 907828片登记启动一项国际多中心（含中国）Ⅱ/Ⅲ期临床，评估BI 907828与多柔比星在晚期去分化脂肪肉瘤患者中作为一线治疗的有效性与安全性。

7.艾欣达伟小分子新药AST-006获NMPA默示进入临床

6月29日，深圳艾欣达伟医药科技有限公司宣布，公司基于“乏氧活化”前药的技术平台自主开发的小分子偶联新药（项目编号：AST-006）获得NMPA临床试验默示许可（受理号CXHL2300416），适应症为BRCA1/2突变恶性肿瘤，这也是继公司首发项目AST-3424、第二个项目AST-001进入临床试验后，公司发展的又一重大里程碑。AST-006是公司基于“乏氧活化”的技术平台自主开发的一款化药1类的小分子偶联药物。AST-006在常氧条件下不能被选择性激活，因此对常氧的组织器官毒性较小。大多数肿瘤都伴随着缺氧肿瘤微环境的产生，AST-006正是在缺氧区域被激活，产生活性代谢产物 Br-IPM，导致肿瘤细胞死亡。这种缺氧选择性激活模式与传统烷化剂的非选择作用机制（如环磷酰胺和异环磷酰胺）完全不同，由于缺氧是绝大多数肿瘤共有的特征，意味着 AST-006 有可能成为广谱的、高选择性的抗肿瘤药物。

行业资讯

1.超3亿美元，礼来加码糖尿病细胞疗法开发

6月30日，礼来（Eli Lilly and Company）和Sigilon Therapeutics联合宣布，双方已达成协议，礼来将斥资逾3亿美元收购Sigilon。Sigilon致力于针对广泛急性和慢性疾病开发功能性治愈疗法，其中包括与礼来合作开发，用于治疗1型糖尿病的封装细胞疗法。Sigilon是一家由著名风投机构Flagship Pioneering与麻省理工学院的Daniel Anderson博士和Robert Langer博士共同创立的生物医药公司。其SLTx技术平台将工程化改造的人类细胞封装在独有的Afibromer微球中，这些微球由特殊材料构成，在防止激发免疫反应的同时，允许营养物质的流入和蛋白的流出，从而维持封装在其中的人类细胞的生存和活性。目前的基因和细胞疗法虽然已经获得长足进步，但是仍然面对免疫排斥、无法重复给药和生产成本高等多重挑战。利用SLTx技术平台，Sigilon公司致力于开发“现货型”，效力持久，可重复给药，并且不需要修改患者基因的潜在治愈性疗法。该公司在2018年就与礼来公司达成研发合作，开发治疗1型糖尿病患者的封装细胞疗法。1型糖尿病患者需要接受终生护理，包括通过每日多次注射或使用泵持续输注胰岛素。1型糖尿病患者还需要每天进行几次血糖检查，以指导其糖尿病的管理。封装的胰岛β细胞能够持续产生胰岛素，并且不会引发免疫反应，有望为患者提供新的治疗选择。昨日，FDA批准了首款治疗1型糖尿病的胰岛细胞疗法Lantidra。它在临床试验中能够让有些患者不需要胰岛素治疗长达5年以上，展现了细胞疗法治愈1型糖尿病的潜力。接受Lantidra治疗的患者仍然需要长期服用免疫抑制药物，并且可能因为严重不良反应而停止服用免疫抑制药物，导致胰岛细胞功能丧失。Sigilon公司的封装细胞疗法有望带来全新思路，为患者带来疗效更为长久的治疗选择。

2.卫材转让口服SERD药物艾拉司群所有未来经济权益

6月30日，卫材宣布，它已达成一项协议，将FDA批准的首款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Elacestrant（艾拉司群）的所有未来经济权益转让给DRI Healthcare。艾拉司群是一款可剂量依赖性地降解雌激素受体α（ERα/ESR1），抑制雌二醇依赖的ER导向基因转录和肿瘤生长。临床前研究表明其具有作为单药或与其他疗法联合用于治疗乳腺癌的潜力。

2021年10月，艾拉司群针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的III期EMERALD研究获得积极结果。研究显示，在228例（48%）携带ESR1突变的患者中，elacestrant组和氟维司群或芳香化酶抑制剂组的中位无进展生存期（PFS）分别为3.8个月和1.9个月（HR=0.55 ，95% CI: 0.39-0.77，双侧p值=0.0005）。2023年1月，FDA基于III期EMERALD研究批准艾拉司群用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。艾拉司群最初由卫材发现。2006年，卫材授予Radius Health有关该化合物的研究、开发、制造和销售的全球独家许可（2015年覆盖日本）。作为回报，卫材有权获得某些财务付款，包括里程碑，以及艾拉司群净销售额的版税等。在与DRI Healthcare的这份协议中，卫材将其所有的未来经济权益转让给DRI Healthcare，并将收到一笔8500万美元的转让预付款。

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