“D+T”大杀四方 突破晚期肝癌生存瓶颈，1/4肝癌患者生存时间达4年！

ESMO World GI 2023

近年来，Tremelimumab（Imjudo）和Durvalumab（Imfinzi）一往无前，在多项实体瘤中取得了里程碑式的成果。继进军肝胆肿瘤后，去年年底被FDA批准用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC），并在2023 SGO年会上公布了新辅助Durvalumab/Tremelimumab联合化疗达到晚期卵巢癌PFS终点。日前，2023年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 世界胃肠癌大会上公布HIMALAYA III 期试验的最新结果,“D+T”对未接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌 (HCC) 患者在四年内表现出持续的、有临床意义的总生存 (OS) 益处。

来自Himalaya研究全球leading PI、中国香港天下仁心医疗集团主席、国际知名肝癌专家廖家杰教授表示，“HIMALAYA研究为全球肝癌患者带来令人鼓舞的消息。应用STRIDE 方案作为晚期肝癌患者的一线治疗方案，4年OS率达到25.2%，意味着在全球约有四分之一的晚期肝癌患者生存时间达到4年！根据此前公布的中国港台数据来看，中国整体患者的OS数据可能更高！”

PD-1/CTLA-4抑制剂

要讨论“D(Durvalumab)+T(Tremelimumab)”组合，就不得不讲一下PD-1/CTLA-4抑制剂的由来。10月1日，2018年诺贝尔医学和生理学奖终于揭开面纱，得奖的是热门了多年的肿瘤免疫疗法。获奖者为美国科学家James P. Allison（詹姆斯·艾利森）和日本科学家Tasuku Honjo（本庶佑）。他们二人的研究工作，极大推动了肿瘤免疫研究领域，最终引出了PD-1/CTLA-4抑制剂等免疫药物的产生。

艾利森的主要贡献是首次在动物模型上证明了抑制CTLA-4能控制肿瘤生长，推动了CTLA-4抗体的转化医学、并最终促成了CTLA-4抑制剂成功上市。本庶佑的贡献是发现了免疫系统的PD-1信号通路，开启了一个全新的研究领域。

“D+T”疗法

Durvalumab是一种抑制PD-L1与PD-1结合的IgG1κ单克隆抗体，可阻断PD-L1与PD-1和CD80.12。Tremelimumab是一种靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)的人免疫球蛋白G2单克隆抗体。鉴于两者的作用机制互补，在基于Durvalumab的治疗方案基础上加用Tremelimumab将扩大临床活性，通过实现新的T细胞应答，克服对PD-(L)1阻滞剂的原发性耐药。Tremelimumab与Durvalumab联合治疗已在多种实体瘤中证明了其临床获益，并获FDA批准上市。

HIMALAYA

肝癌一线

2023年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 世界胃肠癌大会上公布了HIMALAYA III 期试验的最新结果显示，阿斯利康的Durvalumab 联合Tremelimumab 对未接受过全身治疗且不符合局部治疗条件的不可切除肝细胞癌患者在四年内表现出持续的、有临床意义的总体生存获益。

在四年的随访中，最新数据显示: STRIDE方案（单次 Tremelimumab 定期间隔 Durvalumab）， 与索拉非尼相比，死亡风险降低了22%（HR 0.78；95% CI:0.67-0.92）。接受STRIDE方案治疗的患者四年后存活率为 25.2%，而接受索拉非尼治疗的患者为 15.1%，也就意味着 STRIDE方案帮助全球约有四分之一的晚期肝癌患者生存时间达到4年！

从具体的患者分析来看，应用STRIDE方案疾病得到控制的患者生存时间更长，4年的OS%达到惊人36.2%，这说明STRIDE方案一旦有效，患者生存将达到一个新的高峰！

此前（2022年10月21日）FDA就已批准STRIDE组合用于不可切除肝细胞癌（HCC），基于HIMALAYA Ⅲ期试验数据，适应症为在Durvalumab的基础上添加单剂量Tremelimumab治疗不可切除肝细胞癌。

HIMALAYA是一项开放标签、多中心、全球 Ⅲ期试验，共纳入1324名患者。该试验的主要目标是STRIDE方案与索拉非尼的OS。结果显示：在1级ALBI患者中，STRIDE方案的中位OS为23.43个月（95% CI，19.19-28.75），而索拉非尼的中位OS为19.02个月（95% CI，15.67-23.16） （HR， 0.79；95% CI，0.62 - 1.01）。在2/3级ALBI患者中，STRIDE方案的中位OS为11.30个月（95% CI， 9.33-14.19），而索拉非尼的中位OS为9.72个月（95% CI， 7.23-11.76） （HR， 0.83；95% CI，0.65 - 1.05）。

此外，与索拉非尼相比，单药Durvalumab产生了良好的OS结果，无论ALBI等级如何。在1级ALBI患者中，Durvalumab的中位OS为21.16个月（95% CI， 17.38-25.86），而索拉非尼的中位OS为19.02个月（95% CI， 15.67-23.16）（HR， 0.91；95% CI，0.71 -1.15）。在2/3级ALBI患者中，durvalumab的中位OS为12.29个月（95% CI， 9.30-16.03），索拉非尼的中位OS为9.72个月（95% CI， 7.23-11.76） （HR， 0.87；95% CI，0.69 -1.09）。

POSEIDON

NSCLC一线

2022 年 11 月 10 日，FDA已批准Tremelimumab与Durvalumab和铂类化疗联合用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且无致敏EGFR突变或ALK畸变。本次批准是基于 POSEIDON Ⅲ期试验数据，在随访4年后，总体生存率显著提高，为肺癌患者提供了一种双免疫联合疗法的新选择。

POSEIDON是一项随机、多中心、主动对照、开放标签研究，针对未接受过系统治疗的转移性 NSCLC 患者。患者被随机分配到三个治疗组：

（1）Tremelimumab、Durvalumab 和铂类化疗4个周期，然后每4周进行一次Durvalumab和维持化疗。患者在第16周接受第五剂Tremelimumab治疗；

（2） Durvalumab 加铂类化疗4个周期，随后进行 Durvalumab 和维持化疗；

（3）以铂类为基础的化疗6个周期，然后进行维持化疗。

POSEIDON评估无进展生存期（PFS）和 OS 作为主要终点。与基于铂类化学疗法相比，Tremelimumab联合 Durvalumab 和基于铂类化学疗法在 OS 方面具有统计学意义和临床意义的改善。

在长期分析中观察到的中位OS为14.0个月（95%CI，11.7-16.1），而单独化疗组为11.7个月（95%CI，10.5-13.1）（HR，0.75；95%CI，0.63-0.88）。死亡风险降低了25%。三联方案的中位PFS为6.2个月（95%CI，5.0-6.5），而单独化疗组的中位PFS为4.8个月（95%CI，4.6-5.8）（HR，0.72；95%CI，0.60-0.86；2侧P=.00031）。治疗组1和3的总体反应率分别为 39% （95% CI：34，44） 和 24% （95% CI：20， 29）。两个治疗组的中位持续缓解时间（DoR）时间为9.5个月（95% CI：7.2，未达到）和 5.1个月（95% CI：4.4， 6.0）。

最常见的不良反应（发生在≥20%的患者中）是恶心、疲劳、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、皮疹和腹泻。3 级或 4 级实验室异常（≥10%）是中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、淋巴细胞减少、脂肪酶升高、低钠血症和血小板减少。

对于体重30 kg或以上的患者，推荐的Tremelimumab 剂量为每3周静脉注射 75 mg，Durvalumab 1500 mg IV和铂类化疗，共4个周期，然后是Durvalumab 1500 mg，每4周维持化疗。应在第16周给予第五剂Tremelimumab（75 mg）；对于体重30 kg或以下的患者，推荐的Tremelimumab剂量为1 mg/kg，Durvalumab剂量为 20 mg/kg。

KGOG3046

卵巢癌 新辅助

KGOG3046 （NCT03899610）是一项单臂II期研究，旨在探讨Durvalumab和Tremelimumab联合化疗在晚期卵巢癌中的协同作用，主要终点是12个月的PFS率。该研究纳入23名可评估的 IIIC/IV 期新诊断上皮性卵巢癌患者。患者的中位年龄为60岁（范围44-77岁）。患者IV期疾病 （87.0%）和高级别浆液性癌 （87.0%）。

患者每3周接受一次卡铂和紫杉醇、Durvalumab （1500mg）和Tremelimumab （75mg），共3个周期。随后进行间隔减瘤手术。手术后，患者接受了3个周期的卡铂和紫杉醇以及12个周期的 Durvalumab（1120mg）。

结果显示，客观缓解率（ORR）为95.7%，其中3名患者完全缓解（CR；13%），19名患者部分缓解（PR；82.6%），1名患者病情稳定（4.3%）。共有17名患者（73.9%）的肿瘤分类为R0，5名（21.7%）患者的肿瘤分类为R1，1名（4.3%）患者的肿瘤分类为 R2。9名（39.1%）患者的化疗反应评分（CRS）为3，13名（56.5%）患者的评分为2，1名（4.3%） 评分为1。在入组的23名患者中，4名 （17.4 %）在接受多达3个周期的新辅助化疗后获得pCR，而没有达到pCR的有19名（82.6%）。

除了63.6% （P=0.021）的12个月PFS率外，24个月的PFS率为45%，30个月的PFS率为40% （ P=0.093）。此外，最常见的TRAE是皮疹（69.6%），2名患者分别因4级皮疹和肺炎而延迟IDS。然而，所有的TRAE均在使用类固醇后完全解决。

根据分析的数据显示，Durvalumab + Tremelimumab联合化疗的新辅助治疗为晚期卵巢癌患者带来希望。该研究在12个月达到63.6% （ P=0.021）的PFS主要终点，并在30个月的随访中显示出持久的反应。

IMMUNOBIL GERCOR D18-1 PRODIGE-57

胆道癌二线

IMMUNOBIL GERCOR D18-1 PRODIGE-57 研究的中期结果旨在评估“D+T”方案在铂类化疗失败后的晚期胆道癌患者中的安全性和有效性。

该研究是双臂、随机非对照、开放标签、II期临床研究，入组患者为经病理确诊的复发或晚期胆道癌（BTC），在接受含铂化疗后进展（至多1线治疗）。研究分为两个队列：

队列A：Durvalumab 1500mg Q4W + Tremelimumab 75mg Q4W，持续4个周期（简称D+T 75方案）直至疾病进展或毒性不可耐受。后进一步修改方案为Durvalumab 1500mg Q4W+单次Tremelimumab 300mg（简称D+T 300方案）。

队列B：Durvalumab 1500mg Q4W +Tremelimumab 75mg Q4W ，持续4个周期，同时联合紫杉醇 QW。但该队列入组10例患者后因毒性问题已关闭。

研究的主要终点为6个月OS率；次要终点包括ORR、基本控制率（DCR）、DoR、OS、PFS和安全性。此次中期分析报道的是队列A变更方案前的106例接受D+T 75方案的患者数据。

106例患者中，46%ECOG评分为0，69%/18%/13%肿瘤原发部分为肝内胆管癌（iCCA）/肝外胆管癌（eCCA）/胆囊癌（GC），76%有转移性疾病，28%有肿瘤切除。一线化疗方案为以GEMCIS/GEMOX/5-FU为基础的化疗/其他占63%/22%/4%/11%。

研究结果显示，103例ITT人群中，2例完全CR，8例PR，ORR为9.7%；32例疾病稳定（SD），DCR为40.8%。中位DoR为7.6个月（95%CI 1.8-12.9）。

中位随访12个月，6个月OS率为59.2%。mOS为8.0个月（95%CI 5.7-11.7）；PFS为2.5个月（95%CI 2.0-3.2）；在首次评估时，没有出现疾病进展的患者具有更长的OS（6个月OS率：84% vs 41%，中位OS：17.9个月vs 4.4个月）。

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