经导管二尖瓣置换的发展历程

经导管二尖瓣置换的发展概述

自2012年在人体上首次植入CardiAQ经皮二尖瓣瓣膜后，经导管二尖瓣置换术（TMVR）装置的研究进入了快车道，近年来发展迅速，其主要潜在受益是完全消除二尖瓣反流（MR）。

根据植入情况的不同，二尖瓣置换可分为瓣中瓣（ViV）、环中瓣（ViR）、自体环中瓣（ViMAC）、自体瓣中瓣四个类别。前三个技术主要依靠既往人工生物瓣的瓣环、成形环或者钙化的自身二尖瓣环作为固定支撑，人群中所占比例较小。而自体瓣中瓣作为真正意义上的TMVR技术，近年来涌现出了众多产品，这些产品蓬勃发展、处于不同研发阶段。

TMVR各类瓣膜均在锚定、覆盖和部署机制上有独特的见解和设计。按锚定方式可以分为倒刺锚定、径向过盈锚定、顶端系绳锚定、心房锚定、双突缘锚定、环中锚定、瓣叶夹合锚定等多种分类；按入路分类，可分为经心尖入路、经股入路等方式。

目前，约有20余种TMVR的瓣膜正在研发中，已有1款TMVR瓣膜（雅培Tendyne）获得CE认证上市销售，约10款TMVR瓣膜已进入临床试验阶段，下图为当前主要TMVR瓣膜产品。

发展历程

国外产品情况

经导管二尖瓣置换器械的首次人体植入时间轴

自2012年CardiAQ瓣膜进行首次人体TMVR后，2014年，TMVR在临床上取得了巨大的进展。如上图，Tiara（Neovasc Inc.）、FORTIS（Edwards Lifesciences）、CardiAQ（CardiAQ Valve Technologies, Inc.）、Tendyne（Tendyne Inc.）、Intrepid（Medtronic Inc.）均在2014年完成了首例人体植入。

2014年1月，Dr Anson Cheung和Dr John Webb在加拿大首先完成了Tiara 瓣膜的人体置入试验，两例患者均为严重的功能性反流患者，左心室功能差，外科评估认为为高危不能耐受外科手术。整个过程无需其他生命辅助设备支持，未出现手术相关并发症，患者均存活30天。

2014年2-3月，Dr Martyn Thomas和Dr Vinnie Bapat用FORTIS经导管瓣膜治疗了该产品的第一批患者。在12例病例的报告中，11例成功放置并实现瓣膜的功能，25%的患者30天死亡。2015年5月，Edwards Lifesciences宣布暂停FORTIS项目，以更彻底地调查瓣膜血栓的存在。

2014年5月，Lars Söndergaard和Rigshospitalet心脏团队使用经心尖系统植入了第二代CardiAQ瓣膜。一个月后，Francesco Romeo和Gian Paolo Ussia在意大利罗马进行了第二代瓣膜的第一次经股静脉植入。8名接受治疗的患者，7例成功放置并实现瓣膜的功能，30天死亡率为50%。

2014年10月，Mr Neil Moat和Royal Brompton的心脏团队首次为Tendyne瓣膜植入人体。12名接受治疗的患者均成功完成了瓣膜的放置和功能开展，没有30天死亡。

2014年11月，首次在人体进行Intrepid经导管二尖瓣植入，运用35F输送系统经心尖植入。前100 例患者植入成功率为96%，30天病死率为6%，1年病死率为27.6%。

然而，TMVR器械相关的早期研究由于选择的患者主要为具有高手术风险或不能手术的患者，且部分患者是基于人道主义进行的治疗，所以结果分歧较大。因为产品设计、围术期并发症及商业运作等相关问题，CardiAQ、FORTIS、Cassion等产品已经停止研发或放缓临床研究进度。

目前进展最快且在进行多中心大规模临床研究的二尖瓣介入瓣膜仅有Tendyne和Intrepid，Tendyne也是目前唯一获得欧盟CE认证的二尖瓣介入产品。

Tendyne产品情况

Tendyne瓣膜于2020年2月获得欧盟CE认证。由自膨镍钛合金支架制成，双层支架结构设计，采用三叶猪心包瓣膜。Tendyne系统的D形外架结构缝有密封膜以减少瓣周漏，此外D形设计更贴合解剖生理构造，能避免左心室流出道梗阻。该瓣膜经心尖置入，有一个密封垫固定于心尖部，通过心尖绳索将瓣膜固定，防止瓣膜移位，其通过34F/36F的鞘管输送，瓣膜系统可完全回收。

Tendyne早期研究结果显示其有良好的有效性和安全性。一项研究显示，在纳入的100例高危重度MR患者（包括退行性MR及继发性MR患者）中，其手术成功率达97%，1年生存率为80%，术后1年98%的患者MR明显减轻。

目前，Tendyne相关的多项临床研究，如SUMMIT（NCT03433274）、扩展性研究（NCT02321514）、Mitral Annular Calcification研究（NCT03539458）等均在进行中，预期纳入全球40个中心的350例患者，评估置入后5年的临床效果，以获得关于Tendyne瓣膜安全性和有效性的进一步数据，预计研究完成时间为2025年12月。Tendyne可能拥有迄今为止最广泛的临床数据。

Intrepid产品情况

Intrepid瓣膜设计为双层自膨镍钛合金支架，其具有用于容纳生物瓣膜的圆形内支架和用于适应原位二尖瓣环可变性的软性外支架。内支架缝有牛心包三叶瓣，外支架与二尖瓣环接合固定整个装置，在整个心动周期内能有效隔离对内支架的干扰，确保内部瓣膜能够自由开合。该瓣膜通过外支架倒刺以及与原位瓣环的过盈配合来进行锚定。

当前，Intrepid瓣膜可通过经心尖（35F）和经股（35F/29F）两条路径植入，经股入路相对于经心尖入路可以显著降低对患者的术中创伤。

当前，经心尖Intrepid瓣膜已经完成数百例临床入组，Intrepid Pilot研究（n=95）和 APOLLO 研究导入期（n=113）共计208例患者的1年随访数据显示，累积死亡率为26.9%，卒中发生率为6.5%，98.4%的患者残余反流为轻度或以下。旨在进一步评价Intrepid系统的单臂研究APOLLO研究（NCT03242642）正在进行中。

经股Intrepid早期可行性研究（Early Feasibility Study, EFS）显示30例患者的30天临床结果：手术成功率为96.7%（29/30），没有出现死亡、卒中、再干预或新起搏器植入，所有患者的MR均小于轻度，未出现左心室流出道梗阻。

发展历程

国内产品情况

在TMVR 介入治疗领域，尽管我国起步较晚，但自主创新器械研发及临床研究已经取得了长足的进展。下图为目前国内布局 TMVR领域的公司及对应的产品，其中，Alta calve、Highlife TMVR、Saturn等为国外引进TMVR产品。

目前，国内有两款置换产品的研发进度较为领先，分别是纽脉医疗的Mi-thos®和以心医疗的MitraFix，这两款产品均已进入确证性临床阶段。这两款产品均采用镍钛自膨支架与三瓣叶牛心包瓣膜设计，以心医疗的MitraFix可经心尖/经股入路，纽脉医疗的Mi-thos®可经心尖入路，且经股二代产品正在研发中。

Mi-thos®产品情况

Mi-thos®是由纽脉医疗、中山医院王春生主任牵头，与西京医院等医学团队联合技术攻关，获得国家“十三五”课题和上海市科委科技创新行动计划支持，累计申请34项国家专利，历经多年开发成功的一款产品。

该产品已于2020年通过国家药品监督管理局（NMPA）审批，获准进入创新医疗器械特别审查程序，即“绿色通道”，进一步加快了其在中国的上市进程。

Mi-thos®瓣膜采取的是外软内硬的双层镍钛自膨支架设计，圆形内架连接三叶牛心包瓣叶。外层D形支架结构根据人体的病理解剖特点设计，可有效贴合二尖瓣的生理结构，心房侧采用大伞盘密封膜设计可有效防止瓣周漏，心室面三层倒刺锚定结构及与原位瓣环的过盈配合可锚定瓣膜、防止移位。此外，瓣膜心室侧的收口设计可有效降低左心室流出道梗阻风险，提高手术安全性。

Mi-thos®瓣膜通过36F的鞘管经心尖输送并植入人体，产品半可回收，手术时长相较于传统的开胸手术大大缩短。

纽脉医疗自2015年开始，一直致力于的Mi-thos®经导管二尖瓣置换系统的研发工作。该产品于2018年8月完成动物实验，试验结果显示该系统具有良好的易用性和操作性能，180天随访结果良好，无明显的瓣周漏及左室流出道梗阻，瓣膜形态、功能良好，整体器械的安全性、有效性基本满足临床前研究要求。

术后180天造影

2019年5月，中山医院成功完成亚洲首例经导管二尖瓣置换术，Mi-thos®成为亚洲第一款获批开展探索性临床应用的经导管二尖瓣置换系统。同年，Mi-thos®于中山医院、西京医院完成多例探索性临床人体应用，术后瓣膜功能明显好转，目前最长随访时间已超过3年半，临床效果令人满意，该患者是目前亚洲TMVR术后生存时间最长的康复者。

在早期的可行性研究中，Mi-thos®还应用于生物瓣衰败后环中瓣置入，在术前通过3D打印技术模拟评估植入后的瓣周漏与左心室流出道梗阻。在1例85岁的老年患者生物瓣衰败后成功植入1pcs尺寸为29 mm的Mi-thos®瓣膜，术后瓣膜功能良好，无瓣周漏与左心室流出道梗阻，患者术后4天即出院。

Mi-thos®的成功释放

2021年1月，Mi-thos®顺利通过科技部遗传办备案审批（遗传办备案号2021BAL0042），宣布正式进入注册临床研究阶段。2022年11月28日，随着第10例患者成功植入Mi-thos®瓣膜，该产品FIM临床试验完成了全部患者入组。2022年12月底，中山医院联合西京医院成功完成的10例FIM研究，全部完成术后30天随访，手术成功率100%，30天死亡率为0，围术期无主要并发症，初步显示了产品良好的安全性和有效性，并基本确定了适应症选择要求和手术操作规范。

2023年1月16日，中山医院心外科成功开展首例Mi-thos®经导管二尖瓣置换多中心确证性临床研究。目前该临床研究正在稳步推进。

Mitrafix产品情况

该产品由阜外医院和以心医疗联合研发，是全球首个“全超声引导”TMVR产品，且瓣膜可同时适用于经心尖（确证性临床中）和经股静脉（研发中）入路。

MitraFix瓣膜由单层D形镍钛支架和3个牛心包小叶组成（如下图A、B），支架采用独特的设计将固定和防漏功能合二为一，有利于减小瓣膜压握后的尺寸和柔顺性。瓣膜依靠心室侧的两排共12个锚定爪与心房侧的D型伞状结构共同作用以达到稳固的锚定效果，这个设计同时也使得其压握后的直径较小。

该产品三个型号（29/34/38号）的瓣膜都可以装载在30F的输送系统中，可减少心肌损伤，也可装载进经股静脉的输送系统中。MitraFix输送系统中内置了2个标示旋转方向和进入深度的超声标记，可以在超声影像中清晰地显示出与瓣环的相互位置关系。整个释放过程无需精确捕捉瓣叶或瓣下结构，因而对操作和定位精度的宽容度较大，这也是该产品只需依靠超声影像引导即完成植入的主要原因。

2020年，阜外医院报道首次利用Mitrafix对2例高危MR（退行性、功能性MR各1例）患者成功进行经导管二尖瓣置换。手术即刻MR消失，术后1个月随访显示2例患者的左心室舒张末期内径分别由66mm下降至60mm，68mm下降至50mm，左心室射血分数也分别从32%提升至47%，39%提升至60%。

据公开报道，截至2023年6月3日，MitraFix注册临床研究已完成13个中心39例患者植入，器械置入成功率为97.4%（38/39），1例因与器械无关原因转外科，整体MR改善情况比较稳定。

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15. TCT 2022｜零死亡 零卒中——美敦力经股二尖瓣置换瓣膜Intrepid EFS 研究中期结果发布，严道医声网，2022/09/24

16. 直播：TAVR手术演示，CSHC首届中部结构性心脏病会议，严道医声网

17. 朱达，MitraFix系统器械设计及临床研究进展，网络直播 | 第六届中国结构性心脏病周（中国结构周 2022）暨第六届中国国际结构性心脏病学会议暨中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病学组年会，严道医声网

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