EHJ | 发现高盐诱导高血压的致病新机制

过量的饮食钠摄入和滞留会导致高血压。皮肤淋巴管生成受损和淋巴功能障碍介导的钠和液体失衡是病理机制。腺苷A2A受体(A2AR)在淋巴内皮细胞(LECs)中表达，而LEC-A2AR在盐致高血压皮肤淋巴管生成中的作用和机制尚不清楚。

2023年6月28日，复旦大学阮承超、白英楠、董智慧和休斯敦卫理公会研究所John P Cooke共同通讯在European Heart Journal（IF=39）在线发表了题为“A2AR-mediated lymphangiogenesis via VEGFR2 signaling prevents salt-sensitive hypertension”的研究论文，该研究发现在HSD诱导的高血压小鼠和高血压患者中，LEC中A2AR的表达与皮肤淋巴管密度呈正相关。研究观察到，LEC中A2AR表达的减少有助于高血压，因为LEC特异性A2AR敲除小鼠(A2ARLECKO)的血压升高与淋巴管生成减少和皮肤Na+清除率降低有关。

该研究进一步观察到，在A2AR介导的淋巴管生成过程中，VEGFR2的激活与VEGF无关。与这一机制一致，研究发现VEGFR2抑制剂fruquintinib或遗传性VEGFR2缺失在LEC中，而不是VEGF抗体贝伐单抗，逆转由A2AR激动剂诱导的真皮淋巴管生成，并增加HSD小鼠的血压。这些观察结果与研究的假设一致，即LECs中的A2AR激活通过激活真皮淋巴管生成和恢复皮肤中的钠平衡来保护高盐诱导的高血压。

过量的膳食钠摄入和滞留在高血压的发病机制中起核心作用。然而，在正常和高血压的哺乳动物中，血浆钠水平维持在一个狭窄的范围内，盐敏感性高血压的机制尚不清楚。最近的研究表明，淋巴管生成受损和淋巴功能障碍介导的钠和液体失衡有助于盐敏感性高血压的发展。越来越多的证据表明，皮肤间质和皮肤淋巴是钠(Na+)平衡和血压(BP)的重要调节因子。在高盐饮食(HSD)期间，钠在皮肤中积累，刺激真皮巨噬细胞分泌血管内皮生长因子C (VEGFC)，激活局部淋巴管生成。抑制淋巴管生成会加重HSD的降压作用。然而，淋巴内皮细胞(LECs)参与减轻盐敏感性高血压的机制在很大程度上尚未研究。G蛋白偶联的腺苷受体包括A1、A2A、A2B和A3亚型，它们在与腺苷结合时被激活。A2A受体(A2AR)在多种细胞类型中大量表达，包括内皮细胞、巨噬细胞和脂肪细胞，并调节心血管反应。激活A2AR可抑制免疫细胞对炎症因子的释放，促进血管舒张，调节脂肪因子的分泌，从而促进心血管稳态。内皮细胞A2AR激活在伤口愈合和视网膜病变中诱导血管生成。在正常大鼠中，A2AR拮抗剂可减少肾脏钠和水的排泄。此外，A2AR的缺失增加了盐诱导的Dahl盐敏感高血压动物的血压升高。

A2AR保护高盐饮食下的钠平衡和血压（图源自European Heart Journal ）

该研究发现在高盐饮食诱导的高血压小鼠和高血压患者中，LEC-A2AR的表达与淋巴管密度相关。与HSD-wt小鼠相比，HSD喂养的淋巴内皮细胞特异性A2AR敲除小鼠血压升高17±2%，Na+含量升高17±3%，淋巴密度降低(-19±2%)。激动剂CGS21680激活A2AR可增加HSD-WT小鼠淋巴毛细血管密度，降低血压。此外，这种A2AR激动剂直接激活MSK1，促进VEGFR2的激活和独立于VEGF的内吞作用，这在LECs中通过磷酸化蛋白谱分析和免疫沉淀试验进行了评估。研究结果显示VEGFR2激酶活性抑制剂fruquintinib或VEGFR2敲除在LECs中，而不是VEGF中和抗体贝伐单抗抑制A2AR激活介导的血压下降。免疫染色显示，高血压患者LECs中磷酸化的VEGFR2和MSK1表达与皮肤淋巴管密度和A2AR水平呈正相关。总之，该研究强调了一种新的A2AR介导的VEGFR2信号在真皮淋巴管生成和钠平衡中不依赖VEGF的激活，这可能是盐敏感性高血压的潜在治疗靶点。