鉴定卵巢癌顺铂化疗耐药关键信号，为新的靶向药物开发提供新思路

卵巢癌（OC）是妇科恶性肿瘤中致死率最高的癌症，其5年生存率低于30%。OC 的一线治疗包括细胞减灭术和铂类化疗的组合，这些治疗具有较高的初始缓解率，通常可引起临床缓解。

然而，大约 70% 的 OC 病例会复发，并且肿瘤最终会对含铂化疗产生强烈的耐药性。

因此，迫切需要探索顺铂（CDDP）耐药的分子因素并开发新的针对 OC 的靶向治疗方法。

夏建川教授团队研究发现，CircITGB6（表达整合素B6的环状RNA）通过将肿瘤相关巨噬细胞极化重置为M2表型来促进卵巢癌顺铂耐药。该研究成果发表在BKJ子刊《J Immunother Cancer》上。

circITGB6水平升高与卵巢癌化疗耐药及不良预后相关

使用circRNA深度测序发现，与化疗敏感的卵巢癌组织相比，耐药的卵巢癌组织共有30多个circRNA发现显著突变。进一步鉴定与顺铂耐药相关的circRNA，发现顺铂耐药的卵巢癌患者的肿瘤显示出circITGB6的表达显著升高。

此外，与肿瘤circITGB6低表达的患者相比，肿瘤circITGB6显著上调的卵巢癌患者的总生存率相对较低，且复发率较高。

circITGB6水平升高与卵巢癌的化疗耐药性和不良预后相关

circITGB6诱导巨噬细胞极化为M2表型

肿瘤免疫学的研究表明，肿瘤的治疗耐药性在很大程度上取决于肿瘤细胞与微环境的其它浸润成分（特别是免疫细胞）之间的串扰介导的外在机制。

为了探索circITGB6表达调节肿瘤组织中癌细胞与浸润性免疫细胞相互作用的可能性，研究团队进一步分析发现，在各种浸润免疫细胞中，巨噬细胞与 circITGB6 表达呈强烈且显著的正相关；circITGB6上调可能通过将巨噬细胞极化重置为M2表型而导致卵巢癌中的顺铂化疗耐药。

据报道，具有M2表型的巨噬细胞构成卵巢癌微环境中的优势浸润免疫细胞群，不仅能促进肿瘤血管生成和转移，还能诱导化疗耐药并抑制肿瘤免疫反应。

circITGB6诱导巨噬细胞极化为M2型

那么，circITGB6具体是如何导致巨噬细胞极化为M2表型的呢？

研究团队发现，circITGB6在促进IGF2BP2和FGF9之间的相互作用中发挥着关键作用，并通过形成 circITGB6/IGF2BP2/ FGF9 RNA-蛋白三元复合物来增加FGF9 mRNA 的稳定性。而FGF9是circITGB6诱导的顺铂化疗抗性和M2巨噬细胞极化所必需的。

circITGB6/FGF9/M2巨噬细胞极化通路影响卵巢癌患者临床预后

相关分析表明，高水平的circITGB6 与高FGF9表达和高比例的M2巨噬细胞显著相关。顺铂化疗耐药性与FGF9高表达显著相关，而卵巢癌M2巨噬细胞与FGF9的表达呈正相关。

生存分析显示，具有高circITGB6表达、高FGF9表达和高比例浸润M2表型巨噬细胞的OC患者表现出最短的无复发生存期。

circITGB6/ FGF9/M2巨噬细胞极化导致化疗耐药

综上所述，研究结果表明，circITGB6/IGF2BP2/ FGF9形成RNA-蛋白质三元复合物来稳定FGF9，诱导巨噬细胞极化向M2表型，然后导致人类卵巢癌中的顺铂化疗耐药、恶性进展和不良临床结果。

总结

大多数卵巢癌患者会频繁复发，主要因为化疗耐药的发生。证据表明，肿瘤微环境中高度浸润的巨噬细胞促进化疗的耐药性。

在这项研究中，夏建川教授团队发现circITGB6 诱导的FGF9被确定为癌细胞和巨噬细胞之间细胞串扰的关键桥梁，并在卵巢癌的顺铂化疗耐药中发挥重要的作用。

参考文献：

1.CircITGB6 promotes ovarian cancer cisplatin resistance by resetting tumor-associated macrophage polarization toward the M2 phenotype.J Immunother Cancer. 2022

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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